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第二十九章第二十九章 作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis Contents抗凝血药抗凝血药 1促凝血药促凝血药2抗贫血药抗贫血药3血容量扩充剂血容量扩充剂41、定义、定义:能通过干扰机体生理性凝血过能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血栓的形成和已形程的某些环节而阻止血栓的形成和已形成的血栓的进一步发展的药物成的血栓的进一步发展的药物.第一节第一节 抗凝血药抗凝血药图图1 血液凝固过程血液凝固过程 BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactor TPLVIIaVIIaFibrinogenFribrin monomerFibrinpolymerXIII内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统FactorsaffectedByHeparinVit.KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants第一步：第一步：凝血酶原激活物凝血酶原激活物的形成的形成第二步：第二步：凝血酶的形成凝血酶的形成纤维蛋白原转化为纤维蛋白原转化为纤维蛋白纤维蛋白第一节第一节 抗凝血药抗凝血药2、分类、分类:（1）作用于凝血因子的药物：）作用于凝血因子的药物：肝素、香豆素类肝素、香豆素类（2）抗血小板药：）抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫阿司匹林、双嘧达莫（3）纤维蛋白溶解药：）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂19161916年麦克莱恩（年麦克莱恩（J.McLeanJ.McLean）首次发现具有凝血活性的首次发现具有凝血活性的物质物质-肝素肝素肝素存在于哺乳动物的许多肝素存在于哺乳动物的许多脏器中脏器中,但以肺脏和肠粘膜但以肺脏和肠粘膜含量最高含量最高肝素肝素(heparin)肝素肝素(heparin)来源来源化学结构化学结构由硫酸由硫酸D D葡萄糖胺及葡萄糖胺及D D葡萄糖醛酸交替连葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体，接而成的多聚体，含有大量硫酸根（含有大量硫酸根（40%40%）带有带有大量阴电荷，呈大量阴电荷，呈强酸性强酸性。1 1、口服不被吸收，常静脉给药，作用维持、口服不被吸收，常静脉给药，作用维持3-4h.3-4h.2 2、血浆蛋白结合率高约为、血浆蛋白结合率高约为80%80%，大部分在肝脏，大部分在肝脏代谢经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。代谢经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。3 3、肝素、肝素t1/2t1/2约为约为1h1h，可随给药剂量增加延长，可随给药剂量增加延长.4 4、本药不通过胸膜、腹膜、胎盘屏障、不经乳、本药不通过胸膜、腹膜、胎盘屏障、不经乳汁分泌。汁分泌。【体内过程体内过程】药理作用药理作用 1 1 抗凝作用特点：抗凝作用特点：体内外均有抗凝作用；口服无效体内外均有抗凝作用；口服无效 静注后静注后10min10min内内,凝血时间、凝血酶时间凝血时间、凝血酶时间及凝血酶原时间都将延长。及凝血酶原时间都将延长。heparinthrombin*AT IIIAT IIIheparinthrombin*thrombin*heparinAT IIIAT IIIthrombin*heparinFig.50-3*can also be Factor Xa带有大量阴电荷带有大量阴电荷有有带带阳阳电电荷荷的的赖赖氨氨酸酸残残基基发生变构发生变构重新作用于其他重新作用于其他AT，连续应用，连续应用可使后者耗竭可使后者耗竭肝素肝素-抗凝机制抗凝机制 激活激活灭活灭活（失活）（失活）肝素肝素-抗凝机制抗凝机制药理作用药理作用2 2 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用调血脂作用调血脂作用保护血管内皮作用保护血管内皮作用抗平滑肌细胞增殖作用抗平滑肌细胞增殖作用3 3 抗炎、抗血栓、抗炎、抗血栓、抑制肿瘤细胞核抑制肿瘤细胞核分裂和增强机体细胞免疫功能分裂和增强机体细胞免疫功能 临床应用：临床应用：1 1 血栓性疾病及心肌梗塞血栓性疾病及心肌梗塞.2 2 弥漫性血管内凝血弥漫性血管内凝血.3 3 心血管手术心血管手术,心导管检查心导管检查,体外循环体外循环,血透等。血透等。4 4 预防输血时血液凝固、血库保存鲜血预防输血时血液凝固、血库保存鲜血及体外循环等体外抗凝。及体外循环等体外抗凝。血栓形成示意图血栓形成示意图不良反应不良反应1 1 易引起自发性出血易引起自发性出血如严重出血如严重出血,应立即停药并用应立即停药并用鱼精蛋白鱼精蛋白解救解救.2 2 解救机制解救机制：其含有较多精氨酸残基：其含有较多精氨酸残基,具有具有强碱性强碱性,通过离子链与肝素形成稳定复合通过离子链与肝素形成稳定复合物物,从而使肝素失去活性。从而使肝素失去活性。3 3 用法：用法：1mg1mg鱼精蛋白可中和鱼精蛋白可中和100U100U肝素，每肝素，每次剂量不可超过次剂量不可超过50mg,50mg,用用1%1%溶液缓慢静脉溶液缓慢静脉注射。注射。不良反应不良反应2 2 血小板缺乏症血小板缺乏症3 3 偶见过敏反应偶见过敏反应4 4 久用可发生骨质疏松久用可发生骨质疏松低低 分分 子子 量量 肝肝 素素 出血并发症少出血并发症少 抗抗a作用强，抗作用强，抗a作用弱作用弱较少发生血小板减少症较少发生血小板减少症生物利用度高，半衰期长生物利用度高，半衰期长(12h)肝素通过肝素通过AT-灭活因子灭活因子a、a a时，必须同时与时，必须同时与AT-及这些因子结合；及这些因子结合；低分子量肝素灭活低分子量肝素灭活a时，只时，只需与需与AT-结合即可。结合即可。香豆素类香豆素类 历史历史双香豆素的发现双香豆素的发现双香豆素（双香豆素（dicoumaroldicoumarol）基本化学结构：基本化学结构：4 4羟基香豆素羟基香豆素 代表药：双香豆素，华法林，新抗凝代表药：双香豆素，华法林，新抗凝体内过程体内过程1.1.口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全2.2.三药的血浆蛋白结合率高三药的血浆蛋白结合率高3.3.肝代谢，肾排泄肝代谢，肾排泄 华法林华法林 warfarin 给药途径给药途径 口服吸收快且完全口服吸收快且完全 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 99 达峰时间达峰时间 2-8h 抑制维生素抑制维生素K由环氧化物转化为氢醌型，由环氧化物转化为氢醌型，阻碍凝血因子阻碍凝血因子、羧化作用羧化作用【药理作用药理作用】作用特点作用特点.体内抗凝体内抗凝,体外无效体外无效.(.(机制其为机制其为维生素维生素对抗药对抗药,对对已形成已形成的各种的各种凝血因子凝血因子均无影响均无影响).优点优点:口服有效口服有效,维持时间长维持时间长.缺点缺点:起效较慢起效较慢，作用过于持久，作用过于持久，不易控制不易控制.临床应用临床应用1.1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 肺栓塞，风心病，肺栓塞，风心病，髋关节固定术，心髋关节固定术，心瓣膜修补术或置换瓣膜修补术或置换预防静脉血栓形成。预防静脉血栓形成。需快速抗凝时与肝素同用，经需快速抗凝时与肝素同用，经13天香豆素类充分发挥作用天香豆素类充分发挥作用后停用肝素。用药量的维持根据每日凝血酶原时间调节，将后停用肝素。用药量的维持根据每日凝血酶原时间调节，将其维持在其维持在2530秒秒。不良反应不良反应1.1.出血出血2.2.“华法林诱导的皮肤坏死华法林诱导的皮肤坏死”。3.3.胃肠反应、粒细胞增多胃肠反应、粒细胞增多,过敏等。过敏等。4.4.华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用。华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用。维生素维生素K或或输新鲜血输新鲜血药物相互作用 1.1.体内维生素体内维生素K K含量降低，本药作用增强含量降低，本药作用增强 2.2.血小板抑制药可与本类药发生协同作血小板抑制药可与本类药发生协同作用用 3.3.水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）度）4.4.水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）5.5.苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）药酶）小结小结 肝素香豆两大类肝素香豆两大类 强大抗凝体外内强大抗凝体外内 更有肝素低分子更有肝素低分子 出血危险减低锐出血危险减低锐 香豆体外无抗凝香豆体外无抗凝 只缘拮抗维生只缘拮抗维生k第二节第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药解抑制药 -纤溶酶原纤溶酶原 +纤溶酶纤溶酶 凝血酶凝血酶纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药使纤溶酶原使纤溶酶原纤溶纤溶酶酶降解纤维蛋白降解纤维蛋白和纤维蛋白原和纤维蛋白原限限制血栓增大和溶解制血栓增大和溶解血栓，也称溶栓药血栓，也称溶栓药thrombolytics氨甲苯酸氨甲苯酸血液激活物血液激活物尿激酶尿激酶链激酶链激酶 第二节第二节 第三节第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白纤维蛋白溶解产物溶解产物 纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（t-PA）（）（）纤溶系统的激活与抑制示意图纤溶系统的激活与抑制示意图纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶 纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（t-PA）（）（）纤溶系统的激活与抑制示意图纤溶系统的激活与抑制示意图第二代第三代第一代链激酶链激酶尿激酶尿激酶组织型纤组织型纤溶酶原激溶酶原激活剂（活剂（t-t-PAPA）.雷特普酶雷特普酶纤维蛋白溶解药的开发纤维蛋白溶解药的开发 链链 激激 酶酶 streptokinase 药理作用药理作用 溶栓溶栓 间接激活纤溶酶间接激活纤溶酶链激酶链激酶 谷氨酸纤溶酶谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶原复合物 构象改变而自身催化构象改变而自身催化 链激酶纤溶酶复合物链激酶纤溶酶复合物 +纤维蛋白表面的纤溶酶纤维蛋白表面的纤溶酶 （）（）纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物 特点：选择性差，特点：选择性差，呈全身纤溶状态。呈全身纤溶状态。1、给药途径给药途径:静脉给药静脉给药 t1/2 :23min 2、用于、用于急性血栓性疾病急性血栓性疾病（已机化者无效）（已机化者无效）UK仅用于仅用于SK过敏或耐药者。过敏或耐药者。3、作用无特异性，易致出血。注意禁忌症、作用无特异性，易致出血。注意禁忌症。4、应用、应用SK时注意有无链球菌感染。时注意有无链球菌感染。链链 激激 酶酶 须早期用药，血栓形成不超过须早期用药，血栓形成不超过6h 6h疗效最佳。疗效最佳。【药理作用药理作用】纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物氨甲环酸氨甲环酸（）氨甲苯酸氨甲苯酸氨甲苯酸、氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲环酸临床应用：临床应用：1.1.纤溶亢进所致出血纤溶亢进所致出血：如肺、肝、脾、：如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。的异常出血。癌症出血、创伤出血癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。2.2.血友病患者血友病患者 ，遇有出血情况时，遇有出血情况时，可减少出血。可减少出血。3.3.溶栓药（链激酶、尿激酶）过量引溶栓药（链激酶、尿激酶）过量引起的出血。起的出血。不良反应与应用注意：不良反应与应用注意：1 1、过量可促进血栓形成：如诱发心肌梗死。、过量可促进血栓形成：如诱发心肌梗死。有血栓栓塞性疾病和血栓形成倾向者禁用。有血栓栓塞性疾病和血栓形成倾向者禁用。2 2、氨甲苯酸可引起视觉障碍。、氨甲苯酸可引起视觉障碍。3 3、禁用于珠网膜下腔出血、肾功能不良者。、禁用于珠网膜下腔出血、肾功能不良者。组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PA）t-PA对与纤