第2章 药物效应动力学.ppt

第二章第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用药效学药效学Pharmacodynamics本章重点n掌握药物作用的选择性和两重性n掌握受体的概念、特征、分类与调节，熟悉受体学说n掌握药效学的基本概念u药效学（药效学（pharmacodynamic)是研究药物是研究药物对机体的作用，即研究药物对机体产生对机体的作用，即研究药物对机体产生的药理效应及机制的科学。的药理效应及机制的科学。第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用药物作用的性质和方式药物作用的选择性和两重性靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用作用机作用机制制兴奋兴奋抑制抑制药物作用的过程药物作用的过程 药物作用的性质药物作用的性质 药物作用（药物作用（action）：药物对机体的原发作用。：药物对机体的原发作用。药物效应（药物效应（effect）：原发作用引起的机体机能：原发作用引起的机体机能改变。改变。降压降压硝苯地平硝苯地平与钙通道结合，抑制钙离子内与钙通道结合，抑制钙离子内流流药物作用的方式药物作用的方式n局部作用 n全身作用 形成原因形成原因：1）药物在体内的分布不均）药物在体内的分布不均(131I等等)2）组织器官的结构不同）组织器官的结构不同(血脑屏障等血脑屏障等)3）生化功能差异）生化功能差异(门冬酰胺酶等门冬酰胺酶等)4）药物的立体结构（奎尼丁与奎宁）药物的立体结构（奎尼丁与奎宁）5）受体与药物作用的选择性）受体与药物作用的选择性 药物作用的两重性药物作用的两重性药物药物作用作用 副作用副作用 毒性反应毒性反应 变态反应变态反应 继发性反应继发性反应 后遗效应后遗效应 致畸作用致畸作用 化疗药物化疗药物 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药治疗作用治疗作用对因对因对症对症不良反应不良反应对机体不利对机体不利与治疗作用与治疗作用无关的无关的n氯仿麻醉 (肝损害)n1935 二硝基酚减肥 (百万人患白内障，近万人失明，死亡百万人患白内障，近万人失明，死亡9人）人）n1959 反应停事件历史上的教训历史上的教训反应停致畸胎：反应停致畸胎：反应停于1960年前后又被作为治疗妊娠呕吐药物。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1.2万人！各 国 畸 形 儿 发 生 率 与 反 应 停 销 售 量 呈 正 比 关系，成为20世纪最大的药物灾难。我国的药害事件n药物致聋儿童约100万人，主要原因是抗生素致聋，其中氨基糖苷类(包括庆大霉素、卡那霉素等)占80。n“梅花K”事件n“齐二药厂”生产的亮菌甲素副作用（副作用（side reaction）定义n治疗量、危害较轻，可恢复n可预知，较难避免n由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化 例：阿托品口干口干唾液分泌扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药毒性反应（毒性反应（toxic reaction）n定义n是指药物剂量过大或在体内蓄积过多时发生的的危害性反应。n原因 n用药过多（剂量过大，用药时间过久）n危害程度（严重）n急毒n慢毒（包括三致）变态反应（过敏反应）变态反应（过敏反应）n免疫异常，与剂量大小无关n危害程度（轻或重）n如 青霉素继发性继发性反应反应n由药物治疗作用引起的不良后果n如 二重感染后遗效应后遗效应n停药后药物血药浓度已降至最小有效浓度以下，但仍残存的生物效应n如 巴比妥类“宿醉”致畸作用致畸作用n反应停（沙利度胺）药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用一 受体研究的起源及概念1878 Langley 提出 “受体物质”1909 Ehrlich提出 锁与钥匙模型1933 Clark提出 受体学说1970 纯化得到 N胆碱受体1972 Sutherland创立 第二信使学说受体的概念：受体是位于细胞膜或细胞内能选择性地受体的概念：受体是位于细胞膜或细胞内能选择性地与一定化学物质结合而引起一定与一定化学物质结合而引起一定效应效应的的特殊蛋白质特殊蛋白质。药物与受体相互作用示意图：效应效应配体（内源性 外源性）细胞膜受体药物-体受复活物二二 受体特性受体特性（1）特异性）特异性（2）高亲和力）高亲和力（3）饱和性）饱和性（4）可逆性）可逆性药物能准确识别并与其药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生相应的受体结合，产生特定的生理效应。特定的生理效应。受体数目有限，且在体受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药内有特定的分布点，药物与受体结合可达到饱物与受体结合可达到饱和。和。受体分子只占细胞的极微小部分受体分子只占细胞的极微小部分，而而D-R复合物能够激活一系列生物复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。引起高度生理活性。药物与受体的结合与解药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。药物解离后仍是其原形。4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应:甾体激素受体甾体激素受体Effect四四 受体学说受体学说 1、占领学说 2、备用受体学说和速率学说3、变构学说和能动受体学说第三节第三节 药效学概述药效学概述2.部分激动剂部分激动剂(partial agonist)具有高亲和力，具有高亲和力，但是内在活性低，但是内在活性低，与受体结合后只与受体结合后只产生较弱的效应。产生较弱的效应。（小剂量激动，（小剂量激动，大剂量拮抗）大剂量拮抗）(二二)竞争性和非竞争性拮抗剂竞争性和非竞争性拮抗剂1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(competitive antagonist)拮抗剂拮抗剂(B)与激动剂与激动剂(A)竞争相同的竞争相同的受体受体竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性=0 （曲线平行右（曲线平行右移移)随拮抗剂浓度增加随拮抗剂浓度增加,激动剂激动剂A+B的累的累积浓度效应曲线平行右移积浓度效应曲线平行右移斜率和最大效应不变。斜率和最大效应不变。跨膜信息传递跨膜信息传递Ca释放释放MLCK 平滑肌收缩平滑肌收缩与肌钙蛋白与肌钙蛋白C 骨骼肌收缩骨骼肌收缩CaM Ca-CaM 酶激活酶激活丝、苏氨酸磷酸化丝、苏氨酸磷酸化(+)Ca(+)三、药物的构效关系与量效关系三、药物的构效关系与量效关系抗炎作用强抗炎作用强28倍倍效能效能(efficacy)指药物的最大效应。指药物的最大效应。效价强度（效价强度（potency）反应药物效应与剂量的反应药物效应与剂量的关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，所用药量相对越小，其效价强度越量的比较，所用药量相对越小，其效价强度越高。高。LD50对数剂量对数剂量效应效应A药药ED曲线曲线A药药LD曲线曲线B药药ED曲线曲线B药药LD曲线曲线A药与药与B药的药的TI相等。相等。但是否同样安全呢？但是否同样安全呢？(三三)量效曲线的意义量效曲线的意义1、评价药效：、评价药效：半数有效量（半数有效量（ED50）效能（效能（efficacy）效价强度效价强度 2、评价药物的安全性：、评价药物的安全性：半数致死量（半数致死量（LD50）治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI）安全指数安全指数/安全界限安全界限 安全范围安全范围思考题n药物的不良反应分几种？各自的定义是什么？n激动剂与部分激动剂、竞争型拮抗剂与非竞争型拮抗剂之间有何区别？如何判断药物属于哪一类？n如何评价药物的安全性？