重组长效白介素15激动剂的临床使用中稳定性研究.docx

重组长效白介素15激动剂的临床使用中稳定性研究1方案总览FLl15注射液的临床给药方案见错误!未找到引用源。，根据剂量差异设计了两种不同的总给药体积及装置。将剂量水平1、2定义为低剂量组(L),剂量水平36定义为高剂量组（三）。低剂量组的终浓度范围为930gmL,给药总体积为20mL,给药装置为注射泵、20mL注射器及输液器；高剂量组的终浓度范围为18108gmL,给药总体积为100mL,给药装置为100mL输液袋(氯化钠注射液原包装)和输液器。为简化本研究的配制操作，同时考虑临床可能需要的更高剂量，本研究将高剂量组的稳定性研究浓度范围扩展为9120gmLo表1FL115注射液临床给药方案剂量水平单位体重剂量(gkg)总剂量(g)给药总体积(mL)给药浓度(gmL)给药装置13180209注射泵+20mL注射器+输液器2106002030注射泵+20mL注射器+输液器330180010018100mL输液袋+输液器460360010036100mL输液袋+输液器5120720010072100mL输液袋+输液器618010800100108IoomL输液袋+输液器基于临床操作的实际需求，稳定性考察条件设定为5避光24h和30oC-2400lx-4h两个条件，分别模拟临床28。C暂存和室温使用两个场景。临床使用中稳定性研究整体方案如下：表2FL115注射液临床使用中稳定性研究方案总览条件代码浓度(gmL)温度(OC)照度(IX)时间点L1-5C-D9280TO,4h,24h(转移至注射器，注射泵输注)L1-30C-L930+22400TO,4h(转移至注射器，注射泵输注)L2-5C-D30280TO,4h,24h(转移至注射器，注射泵输注)L2-30C-L3030+22400TO,4h,(转移至注射器，注射泵输注)H1-5C-D9280TO,4h,24h(输液器滴注)H1-30C-L930+22400TO,4h(输液器滴注)条件代码浓度(gmL)温度(OC)照度(IX)时间点H2-5C-D120280TO,4h,24h(输液器滴注)H2-30C-L12030±22400TO,4h(输液器滴注)2结果与讨论各浓度水平及给药方式样品的检测结果见错误!未找到引用源。错误!未找到引用源。高剂量H2水平(120gmL)的SEC-HPLC纯度部分时间点低于预设标准(注:其他水平由于浓度过低，未安排此项检测)，但蛋白浓度及活性符合质量标准；无菌检查进行中；其他所有结果符合预设标准，表明FLU5注射液在临床使用条件下稳定。表3低剂量组Ll水平(9gmL)检测结果样品代码温度()照度(Ix)时间点PH渗透压摩尔浓度蛋白浓度可见异物不溶性微粒生物学活性无菌4.57.0260320msmkg4-14gmL符合规定10m:W25粒ZmL25m:3粒ZmL与参考品相比，相对活性为70%-130%无菌生长Ll-TONANATO5.92869.2符合规定0055%NRLl-5C-D-4h2804h5.82929.4符合规定0060%NRLl-5C-D-24h28024h5.828810.8符合规定0042%检测中L1-30C-L30+224004h5.729011.5符合规定0042%检测中表4低剂量组L2水平(30gmL)检测结果样品代码温度()照度(Ix)时间点PH渗透压摩尔浓度蛋白浓度可见异物不溶性微粒生物学活性无菌4.57.0260320msmkg20-40gmL符合规定10m:W25粒ZmL25m:3粒ZmL与参考品相比，相对活性为70%-130%无菌生长L2-T0NANATO5.928732.5符合规定00121%NRL2-5C-D-4h2804h5.928632.2符合规定00109%NRL2-5C-D-24h28024h6.128829.8符合规定0069%检测中L2-3OC-L30+224004h5.928931.6符合规定0076%检测中表5高剂量组Hl水平(9gmL)检测结果(第一次5C24h点缺失)样品代码温度()照度(Ix)时间点PH渗透压摩尔浓度蛋白浓度可见异物不溶性微粒生物学活性无菌4.57.0260320msmkg4-14gmL符合规定10m:W25粒ZmL25m:3粒ZmL与参考品相比，相对活性为70%-130%无菌生长Hl-TONANATO5.62827.2符合规定0093%NRHl-5C-D-4h28O4h5.52827.2符合规定0086%NRH1-30C-L30÷224004h5.72846.9符合规定0090%检测中表6高剂量组H2水平(120gmL)检测结果(第一次5C24h点缺失)样品代码温度()照度(Ix)时间点PH渗透压摩尔浓度蛋白浓度SEC-HPLC可见异物不溶性微粒生物学活性无菌4.57.0260-320msmkg90-150gmL>92.0%符合规定>10m:TO:36粒mL其他点：25粒mL>25m:TO:54粒ZmL其他点：3WmL与参考品相比，相对活性J70%-130%无菌生长H2-T0NANATO5.9284111.890.4%符合规定00114%NRH2-5C-D-4h2804h5.7285120.887.6%符合规定00120%NRH2-3OC-L30+224004h5.9281122.096.5%符合规定0097%检测中表7高剂量组Hl水平(9gmL)检测结果样品代码温度(OC)照度(Ix)时间点PH渗透压摩尔浓度蛋白浓度可见异物不溶性微粒生物学活性4.57.0260-320msmkg414gmL符合规定>10m:25WmL25m:<3粒mL与参考品相比，相对活性为70%-130%Hl-TONANATO6.12809.9符合规定0066%Hl-5C-D-4h2804h5.92789.3符合规定0084%Hl-5C-D-24h28024h6.32768.0符合规定00109%H1-30C-L30±224004h5.72846.9符合规定0090%表8高剂量组H2水平(120gInL)检测结果样品代码温度()照度(Ix)时间点PH渗透压摩尔浓度蛋白浓度SEC-HPLC可见异物不溶性微粒生物学活性4.57.0260-320msmkg90-150gmL92.0%符合规定>10m:TO:36粒mL其他点：25WmL>25m:T0:4粒ZmL其他点：<3粒mL与参考品相比，相对活性为70%-130%H2-T0NANATO6.1280122.095.18符合规定00108%H2-5C-D-4h2804h5.9280120.894.20符合规定00112%H2-5C-D-24h28024h6.1279114.594.13符合规定00116%H2-30C-L30±224004h5.9281122.096.6%符合规定OO97%3结论FL115注射液的0.9%氯化钠稀释液在930gmL浓度范围内,室温正常光照保存4h及28。C避光保存24h后，经注射泵及在线0.22m无菌滤器推注1h全程稳定；在9120gmL浓度范围内，室温正常光照保存4h及28。C避光保存24h后，经5m一次性精密过滤输液器滴注Ih全程稳定。