第4章第2节非甾体抗炎药.ppt

第二节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。前列腺素（Prostaglandins）是产生炎症的介质。当细胞膜受到损伤时，体内的花生四烯酸释放出来，经环氧合酶（COX）的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。炎症的生理病理：炎症介质释放 血管扩张 毛细血管通透性和渗出液增加 白细胞渗出，并趋化和吞噬白细胞渗出，并趋化和吞噬 结缔组织细胞增生结缔组织细胞增生抗炎药的作用抗炎药的作用 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。风湿性关节炎风湿性关节炎 一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。反一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。反复发作并累及心脏。复发作并累及心脏。临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征。属变态反应性疾病。痛为特征。属变态反应性疾病。轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节。关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节。类风湿性关节炎类风湿性关节炎 一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故又称为血管炎病变累及全身各个器官，故又称为类风湿病。类风湿病。类风湿性关节炎类风湿性关节炎 是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属自身免疫炎性疾病。好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。主要累及关节滑膜，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织 除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：发病情况不同：风湿性关节炎初发年龄以9-17岁多见，男女比例相当。类风湿关节炎以中年女性多见。病因不同：风湿性关节炎是链球菌感染造成，而类风湿关节炎是多种原因引起的关节滑膜的慢性类风湿症状风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：症状不同：风湿性关节炎常见累及大关节（膝关节、肘关节等），不造成关节畸形。还有环形红斑、舞蹈症、心脏炎的症状。类风湿关节炎往往侵犯小关节（掌指关节、指间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节，晚期往往造成关节畸形。还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。抗炎药的分类抗炎药的分类 1.甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然停药有反跳现象。停药有反跳现象。2.非甾抗炎药非甾抗炎药:结构简单，易于合成；具结构简单，易于合成；具有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激。OHOOOHOH氢氢化化可可的的松松COOHCH3H3CCH3布布洛洛芬芬非甾抗炎药的结构类型非甾抗炎药的结构类型1.3,5-1.3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类2.2.芬那酸类芬那酸类3.3.芳基烷酸类芳基烷酸类4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类5.5.其他类其他类一.吡唑酮类:1946，瑞士科学家 保泰松，酸性，抗炎活性治疗关节炎的一大突破。其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药 NNCH3OO保泰松 具有较严重的胃肠道副作用 影响肝脏和血象 代谢物也有活性NNCH3OO羟布宗的开发NNOO保泰松的代谢半衰期长72hOH羟基保泰松酮基保泰松羟布宗的药理与药效 风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风 胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤 理化性质理化性质1.酸性酸性NNOOH3COHH3,5-吡吡唑唑烷烷二二酮酮类类药药物物的的抗抗炎炎作作用用与与化化合合物物的的酸酸性性有有密密切切关关系系，酸酸性性增增强强使使抗抗炎炎作作用用减减弱弱，但但可可增增加加排排尿尿酸酸作作用用。二二羰羰基基结结构构增增强强4 4-位位氢氢原原子子的的酸酸性性。易易溶溶于于NaOH和和Na2CO3溶溶液液。二.邻氨基苯甲酸类:芬那酸类OHNHOOHOHO电子等排原理芬那酸类药物OHNHR2R3OR1R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸R2=R3=CH3 甲芬那酸R3=CF3 氟芬那酸R1=CI 氯芬那酸COOHNHAr甲氯芬酸甲芬酸氟芬酸氯芬酸甲芬那酸Mefenamic acidOHNHO2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸甲芬那酸的理化性质 白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶 Mp.230-231COHNHO甲芬那酸的代谢OHNHO葡醛酸酯-OH,_COOH苯苯环环与与邻邻氨氨基基苯苯甲甲酸酸不不共共平平面面 由由于于位位阻阻的的影影响响；可可能能更更适适合合与与抗抗炎炎药药物物受受体体的的结结合合。1947年年上上市市的的第第一一个个芬芬那那酸酸类类药药物物，抗抗炎炎活活性性是是保保太太松松的的1 1.5 5倍倍。甲芬那酸的药理及药效 风湿和类风湿性关节炎 副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡芬那酸类药物的构效关系芬那酸类药物的构效关系-SARHNHOOR1R3R2氨氨基基邻邻位位有有取取代代基基作作用用较较强强。如如甲甲氯氯灭灭酸酸的的作作用用强强于于氯氯灭灭酸酸，因因为为邻邻位位有有取取代代基基，两两个个苯苯环环不不能能共共平平面面，更更适适合合与与受受体体结结合合。氮氮原原子子若若以以O,S,-CH2-,-SO2-,-NCH3 置置换换，活活性性降降低低。若若将将氨氨基基移移到到羧羧基基的的对对位位或或间间位位，与与水水杨杨酸酸结结构构相相似似度度降降低低，活活性性消消失失。ANHUITCM三、芳基烷酸类：芳基乙酸类 芳基丙酸类1、芳基乙酸类吲哚美辛的发现NOHH3COCH3OCIONHCOOHNH色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶NHNHHO5-羟色胺L-色氨酸有些关节炎病人色氨酸代谢不正常NOHH3COCH3O1235CIO经三年，2000个化合物，350个吲哚类经临床计2300例的评价，66.5%有良好的疗效吲哚美辛IndometacinNOHH3COCH3O1235CIO1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸消炎痛 Indometacin理化性质 类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162CNOHH3COCH3OCIOIndometacin的代谢NOHH3COCH3O1235CIO10%,-OGlu50%,-OH酰胺水解口服吸收迅速，2-3小时达峰值*Glu为为葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸Indometacin的药效 消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果 解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热 副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；吲哚美辛：作用机制：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成 对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。双氯芬酸钠Diclofenac SodiumNHCIONaCIO2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠双氯芬酸钠的理化性质 淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；NHCIONaCIO双氯芬酸钠的药效 1974于日本上市,120个国家先后使用 抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓 副作用小 非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。2、芳基丙酸类：布洛芬的开发OOH4-异丁基苯乙酸布洛芬的开发OOH-甲基，消炎作用增强，毒性减小布洛芬的衍生物布洛芬的衍生物COOHCH3F氟氟比比洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为5OCOOHCH3酮酮洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为1.5COOHCH3H3CO萘萘普普生生相相对对作作用用强强度度为为1NCOOHCH3O吲吲哚哚洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为2 2萘普生 Naproxen OOHO(+)-6-甲氧基 a-甲基-2-萘乙酸126本本品品适适用用于于风风湿湿性性关关节节炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、风风湿湿性性脊脊椎椎炎炎等等疾疾病病。萘普生 Naproxen性质 溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+)OOHO构效关系 1、羧基是抗炎的活性基团；2、有一个平面的芳香环或芳杂环；3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。四.苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪类 昔康类oxicam:长效消炎镇痛药SNOHNHOROO吡罗昔康PiroxicamSNOHNHONOO1234炎痛昔康美洛昔康SNOHNHOOOSN 美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。思考题 试写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、比洛昔康的结构、化学名及临床用途。阿司匹林的临床用途及副作用有哪些？如何对其进行结构改造？