2023年SOGC技术更新：晚期早产的产前糖皮质激素要点解读.docx

2023年SOGC技术更新：晚期早产的产前糖皮质激素要点解读晚期早产指妊娠34+036+6周的分娩，占整个早产的70%以上。晚期早产的产前糖皮质激素(ACS)使用存在争议，不同国家的临床实践指南有着不同的建议。2018年加拿大妇产科医师协会(SOGC)的ACS指南指出，晚期早产给予ACS的危害和益处的平衡尚不清楚，但该指南仍建议与患者和儿科护理人员讨论其危害和益处。由于新的证据的出现，多个国家的学术组织发布或更新了晚期早产ACS的指南，SOGC也于2023年发布N。.439技术更新：晚期早产的产前糖皮质激素，以替代之前的2018年版本，下面将本技术更新进行解读。01、建议实践的变化1.当预计在7天内分娩时，应继续强烈建议在妊娠33+6周之前使用ACSo2.妊娠34+0至36+6周，应根据具体孕周的绝对危害和益处，考虑使用ACSo3妊娠34+0至36+6周，不建议孕前糖尿病孕妇使用ACS002、关键信息1.晚期早产使用ACS可降低新生儿呼吸系统发病的风险,但会增加新生儿低血糖的风险。2.晚期早产使用ACS的绝对益处随着孕周的增加而降低。3.由于缺乏直接证据，晚期早产使用ACS对神经发育或其他长期结果的影响仍不确定。03、总结性陈述1证据表明，早产时给予ACS可降低围产期发病率和死亡率。与更早的孕周相比，晚期早产时使用ACS的绝对益处和危害的平衡发生了变化（中）。2.晚期早产前给予ACS可降低新生儿呼吸系统发病的风险，但会增加新生儿低血糖的风险（高）。3.对于孕前糖尿病的晚期早产，给予ACS可能会加重新生儿低血糖（低）。4.由于缺乏直接证据，晚期早产ACS对神经发育和其他长期结果的影响仍不确定（低）。5需要进一步研究以确定ACS的最佳剂量（中）。04、具体建议1当预计在7天内分娩时，继续强烈建议在妊娠33+6周之前使用ACS（强，高）。2.已将强烈建议使用ACS的孕周上限从妊娠34+6周改为33+6周（有条件的，低）。3.对于妊娠34+0至36+6周有分娩风险的孕妇，建议在与患者讨论具体孕周的绝对危害和益处的基础上，才考虑使用ACS（强，中）。4.妊娠34+0至36+6周，不建议孕前糖尿病孕妇使用ACS（强，低）。05、为什么2018年指南强烈建议使用ACS的上限是妊娠M+6周？2018年SoGC指南建议：对妊娠24+0至34+6周未来7天内早产风险高的孕妇常规给予ACSo该建议使用ACS的孕周上限是基于2017年的Cochrane综述（当时最新的）中有53%的研究招募的孕周阈值高达34+6周。06、2018年以来发生了什么变化？2020年ACS的Cochrane综述进行了更新，该综述包含27项随机试验，近12万例妊娠24至37周的婴儿，发现与安慰剂或未治疗相比，ACS减少了围产期死亡、新生儿死亡、呼吸窘迫综合征（RDS）和脑室内出血（IVH）II其中一项亚组分析比较了妊娠435周的和妊娠34周的参与者（孕周相重叠）：没有发现ACS在围产期、胎儿或新生儿死亡、RDS或IVH方面的影响差异，因此该分析未为ACS用药的孕周界限提供明确指导。本次更新的综述中最大的两项随机对照试验（RCT）:世界卫生组织（WHO）在低资源国家进行的早期早产（34周）地塞米松试验（2020年发表），招募了2852例妊娠26+0至33+6周参与者，是35周亚组中最大的试验。晚期早产前糖皮质激素（ALPS）试验(2016年发表)，招募了2831妊娠34+0至36+5周参与者，是之34周亚组中最大的试验。这两项试验在所有领域都被评为具有较低的偏倚风险。07、为什么现在强烈建议妊娠33+6周之前使用ACS?在本次技术更新中，强烈建议将使用ACS的孕周上限从2018年的34+6周降至33+6周，并对晚期早产的ACS使用给予了单独的建议。这一决定是基于对不同孕周使用ACS的绝对益处的评估。图1显示了妊娠34周时的拐点，此时预防1例RDS需治疗人数(NNT)急剧增加。因此，尽管在妊娠34周给予ACS可能是合理的，但为了最好地促进患者的自主权和共同决策，有必要从妊娠34周开始讨论益处与危害，这也与近期关于晚期早产ACS影响的证据一致。Sut 一 q>= OOLJad WQtt Jo sSE-Ban O- PQ)P u JBqEnN80604020O632330826224Weekatadmissionfordelivery图1.2000年至2013年，加拿大孕妇入院分娩时的孕周，RDS(橙色空心圆)风险和NNT(蓝色实心圆)下面讲针对总结性陈述和具体建议进行详细解读。总结性陈述1和建议1、201妊娠34+0至36+6周时1个疗程的ACS对新生儿有什么影响？ALPS试验显示：暴露于ACS组的新生儿呼吸系统发病率较安慰剂组低(11.6%vs14.4%,RR0.80;95%CI0.66-0.97),新生儿低血糖更多(24.0%vs15.0%,RR1.60;95%CI1.37-1.87)°两组均无ECM0、死产或新生儿死亡病例。ALPS试验的结果与2020年的Cochrane综述和发表在BMJ杂志上的meta分析一致。2020年Cochrane综述(7项试验，n=4142):与安慰剂组相比,ACS治疗组患RDS的风险降低了25%(5.5%vs7.4%,RR0.75;95%CI0.60-0.95)两组之间的围产期或新生儿死亡率、IVH或出生体重没有差异。将WHO最新RCT(n=782)添加到RDS的Cochrane合成中并没有显著改变结果。02、根据孕周给予晚期早产儿ACS对呼吸有何益处？表1利用加拿大人群的数据显示了晚期早产使用ACS益处的孕周特异性估计值，更好地反映了晚期早产儿使用ACS的预期绝对影响。从标中可以看出，ACS对呼吸系统发病率的绝对益处随着孕周的增加而降低，因此对呼吸系统发病率绝对值降低的具体孕周估计可能比对晚期早产儿的总体估计更有助于临床决策。表1加拿大人群晚期早产使用ACS益处的孕周特异性估计值孕周（周）AeS风险/每100例三J鹿/每100例绝对风睑/每100例（95C%I）34-3610.112.3-2.2(-4.6至0.0)呼吸系统疾病3419.7234-3.7(7.9至0.5)发病率.3511.1132-2.1(-4.4至03)3663761.2(25至0.1)34-366.8102-3.5(-5.4至14)主要呼吸系统3411920.4-6.5(-10.1至2.1)gb35IA10.9-3.5(-5.5至-1.1)364.05.8-1.9(-3.2至-0.6)a出生后72小时内，出现以下情况之一：持续气道正压通气（CPAP）或高流量鼻插管（HFNC）2小时；补充氧气，吸入氧气分数（FiO2）>0.30,持续4小时；机械通气；死产或新生儿死亡；需要体外膜肺氧合（ECMO）b出生后72小时内，出现以下情况之一：CPAP或HFNCNI2小时；FiO20.30的补充氧气N24小时；机械通气；死产或新生儿死亡；需要ECMO03、将RCT关于晚期早产使用ACS的证据直接应用于临床实践是否存在局限性？将RCT关于晚期早产使用ACS的证据直接应用于临床实践存在局限性，因为目前研究仅估计了ACS对晚期早产的影响，没有提供妊娠34、35和36周的具体风险估计。且仅提供ACS对晚期早产相对有效性的估计，并没有提供绝对风险差异估计（例如，每100次妊娠的风险降低，当治疗的危害和益处以绝对风险降低而非相对风险降低的形式表达时，患者和临床医生最容易理解）。将晚期早产ACS的RCT证据纳入临床实践需要了解ACS的绝对呼吸益处如何随孕周变化，并权衡这些潜在的呼吸益处与低血糖危害。04、新生儿低血糖的短期影响是什么？ACS引起新生儿低血糖机制为，ACS使母体血糖水平升高，过多的葡萄糖穿过胎盘导致胎儿高胰岛素血症，从而导致新生儿低血糖。患有低血糖的新生儿可能会出现紧张或颤抖、发组、抽搐、间歇性呼吸暂停或呼吸急促、哭声微弱或尖锐、无力或嗜睡、喂食困难和翻白眼。极少数情况下，低血糖也可表现为体温过低或心脏骤停口05、新生儿低血糖有哪些长期影响？虽然一些研究表明新生儿低血糖与幼儿神经感觉障碍或执行功能较低之间存在关联，但长期随访（9-10岁时）发现，发生与未发生低血糖的儿童在执行功能、视觉运动结果、学习成绩等方面没有差别。总体而言，新生儿低血糖的长期后果尚不清楚。即使新生儿低血糖与长期神经发育障碍之间存在关联，目前也不清楚是由新生儿更有可能发生低血糖（即其他产前和新生儿并发症）的根本原因驱动的，还是由低血糖本身驱动的。06、孕前糖尿病孕妇晚期早产是否应该接受ACS治疗？几乎所有晚期早产ACS试验都排除了患有糖尿病的受试者，或者没有报告参与者是否患有糖尿病或新生儿是否发生低血糖。2022年WHO试验报道，地塞米松组和安慰剂组分别有3.3%和4.3%的试验人群患有妊娠期糖尿病，每组中只有约1%的参与者患有孕前糖尿病，发现两组间新生儿低血糖发生率无显著差异（8.2%vs7.6%,RR1.09;95%CI0.65-1.81）鉴于孕期糖尿病患者的晚期早产使用ACS的影响的证据很少，该指南与美国母胎医学会（SMFM）一致，考虑到新生儿低血糖恶化的风险，不建议对患有孕前糖尿病的孕妇在晚期早产使用ACSe总结性陈述2、3和建议3、401、ACS与长期神经发育和其他结局鉴于ACS的益处随着孕周的增加而减少，明确地了解潜在的长期危害对于晚期早产的咨询尤其重要。动物研究发现ACS可导致幼兔神经元特别是海马体和胪版体的密度降低，从而可能引起神经系统损害和长期认知功能障碍。由于糖皮质激素受体存在于胎儿多个器官（包括脑、肺、肝脏、胃肠道、肾脏和肾上腺），妊娠晚期胎儿脑部加速发育，暴露于外源性ACS可能引起胎儿脑部糖皮质激素受体的超生理激活，使正常胎儿环境遭到破坏，可能导致不良的神经发育或其他长期结果（例如，新陈代谢或生长）。02、晚期早产前使用ACS对神经发育有什么总体影响？目前还没有研究直接量化妊娠34+0至36+6周之间单疗程ACS对神经发育的影响。临床医生须寻求证据来证明1个疗程的ACS在不同早产孕周范围内的效果，以及其他可能为ACS的神经发育影响提供间接证据的RCT0这些证据（根据推断因果关系的研究设计的强度）可以分为实验性研究（即随机对照试验和准实验性研究）和观察性研究。实验性研究比观察行研究具有更强的推断因果关系的设计，因此最适合为该主题的临床咨询提供信息。总结性陈述401ACS剂量随着孕周的增加绝对获益逐渐减少，以及ACS的长期影响不确定，探索ACS的最安全剂量对于晚期早产尤为重要。动物研究显示当前标准剂量的倍他米松产生的浓度比胎儿肺成熟所需的最低ACS暴露量浓度高2-10倍。法国进行了一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、非劣效性试验（n=3244）,主要结局是出生后48小时内对外源性气管内表面活性物质的需求，倍他米松1/2标准剂量与全剂量相比，半剂量组发生主要结局为20.0%,全剂量组为17.5%（风险差异2.4%,95%CI-0.3至5.2）,未显示非劣效性，该试验认为没有足够的证据来改变实践，需要进一步的RCT0加拿大和澳大利亚目前正在合作开展单剂量倍他米松与标准剂量倍他米松的RCTe总结性陈述501结论当预计在7天内分娩时，应强烈建议在妊娠33+6周之前使用ACS