肿瘤分子靶向治疗.ppt

LOGO恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗Targeting therapy of cancer ContentsDefinition of targeting therapy 1Classification of targeting medicine2Mechanism and Clinical practice 3Conclusion4概念概念 针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能收到预期的疗效。靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能收到预期的疗效。不同肿瘤可以有相同的靶点，一定程度上实现了中医的不同肿瘤可以有相同的靶点，一定程度上实现了中医的“异病同异病同治治”，这是与其他抗肿瘤药物不同的，这是与其他抗肿瘤药物不同的根本特点。根本特点。肿瘤分子靶向治疗的发展 分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，包括：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术的成功；计算机控制的生产工艺和纯化等。肿瘤分子靶向治疗的发展v1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。靶向治疗与传统化疗的区别靶向治疗与传统化疗的区别传统化疗传统化疗v 可以理解为可以理解为“枪打出头鸟枪打出头鸟”。v主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如v血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。v毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。v肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。v生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。v 因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必重新“抬头”。三、肿瘤分子靶向治疗策略1.寻找新的分子靶点 包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。作用的主要环节 作用机制或靶点 代表药物细胞增值 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275细胞凋亡 bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIl G3139,Forminvirison信号传导通路 PKC ISIS3521，SCH66336 Ras途径：EGFR，PDGFR等 raf kinase MAPK血管生成 VEGF，PDGF，FGF，TGF 血管生成抑制因子肿瘤转移、侵袭 基质金属蛋白酶（MMP）肿瘤耐药 P-gp MRP，LRP，GST，PKC，Topoll等致病基因 抑制突变基因产物生成 修复、去除突变基因其他 端粒及端粒酶，DNA拓扑异构酶，泛素化途径调节因子2.设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑：与靶分子高特异结合；与靶分子结合时呈高亲合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；稳定的分子化学结构，有利于延长药物在体内的半衰期；与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等3.分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。4.个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量、患者本人的愿望和肿瘤的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方案。使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充：按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息，确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的分子靶向药物 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案综合治疗是关键综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联合其他疗法，提高疗效。5.科学评价疗效，进一步指导临床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。ContentsDefinition of targeting therapy 1Classification of targeting medicine2Mechanism and Clinical practice 3Conclusion4Classification小分子化合物 smart drugs2大类大类单克隆抗体monoclonalantibodies Mab 小分子化合物（小分子化合物（Smart drugs）单克隆抗体（单克隆抗体（monoclonal antibodies）ContentsDefinition of targeting therapy 1Classification of targeting medicine2Mechanism and Clinical practice 3Conclusion4TextText（一）吉非替尼（一）吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙）Iressa作用靶点作用靶点吉非替尼（吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙）临床应用：临床应用：Texteeeeeeee多数非小细胞肺癌诊断时已是晚期或不能 切除(60-70%)45%（二）（二）Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫）Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫）胃肠间质瘤胃肠间质瘤2345STI571 produced response rates of 60%PR and 20%SD 6 mos in metastatic GIST.特特点点1（三）（三）Endostar，恩度，恩度（三）（三）Endostar，恩度，恩度。Diagrameeeeeeee临床应用临床应用v1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌。v2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床应用临床应用v1.索拉非尼在HCC中的应用 第一个用于HCC治疗的靶向药物索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效大分子单克隆抗体（大分子单克隆抗体（Mab）1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。这种杂交瘤细胞既具有骨髓瘤细胞能大量无限生长繁殖的特性，又具有抗体形成细胞合成和分泌抗体的能力。它们是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体，故称之为单抗。只要抗原能引起小鼠的抗体应答，研究者用杂交瘤技术就可获得几乎所有抗原的单抗。该项科学成就获得了1984 年的诺贝尔生理或医学奖。单抗的出现，给人们极大的振奋。当时的纽约时报将它形容为“对抗肿瘤的青霉素”。单抗通过特殊的识别系统辨别出肿瘤细胞致命的信息，识别它们特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。这种选择性地摧毁肿瘤细胞而健康细胞基本不受影响的靶向治疗，为肿瘤患者的治疗带来了希望。单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同在提供有效治疗的同时减少毒副反应。时减少毒副反应。（一）西妥昔单抗（一）西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v作用机制：作用机制：针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特异单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v临床应用：临床应用：单用或与伊立替康单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长联用于表皮生长因子（因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。（二）（二）曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）（三）利妥昔单抗（三）利妥昔单抗（Rituximab，美罗华），美罗华）作用机制：作用机制：利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对，美罗华）是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，通过与鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原抗原结合，导致结合，导致B细胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华），美罗华）临床应用：临床应用：1997年年11月美国月美国FDA批准批准Rituximab用于某些复用于某些复发、难治、发、难治、CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL。Rituximab在治疗在治疗各类各类NHL均显示出一定的疗效，与均显示出一定的疗效，与CHOP、MCP等化疗方等化疗方案联合应用时疗效更加显著。对案联合应用时疗效更加显著。对CLL及毛细胞性白血病，及毛细胞性白血病，Rituximab也显示出一定的临床疗效。也显示出一定的临床疗效。总体上讲，使用总体上讲，使用Rituximab是相对安全低毒，但其发生最严是相对安全低毒，但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是10%。（四）（四）AvastinAvastin是针对是针对VEGF人工合成的一种重组人源化人工合成的一种重组人源化IgG1型型单克隆抗体，特异性结合于单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表后能阻碍后者与内皮细胞表面受体面受体Flt-1及及KDR结合，使结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至