西妥昔单抗用于胃癌治疗.ppt
西妥昔单抗用于胃癌治疗西妥昔单抗用于胃癌治疗的临床研究简介的临床研究简介胃癌的地理分布胃癌的地理分布胃癌诊治现状胃癌诊治现状 手术：是胃癌最确切的治愈手段手术：是胃癌最确切的治愈手段 手术率83.9%，切除率50.9%，根治性切除率23.6%放疗：可提高局部控制放疗：可提高局部控制 单纯放疗多用于姑息性治疗、止血、缓解疼痛等 辅助放化疗能提高高危II-IIIB期患者的生存率 化疗：可以延长生存，改善生活质量化疗：可以延长生存，改善生活质量 生物靶向治疗：新的希望生物靶向治疗：新的希望西妥昔单抗在胃癌治疗中的一些研究西妥昔单抗在胃癌治疗中的一些研究方案nRR(%)PFS(月)OS(月)作者西妥昔单抗+FOLFIRI38448.016.0Pinto,Ann Onc.2007西妥昔单抗+FUFOX46657.69.5Lordick,ASCO 2007西妥昔单抗+伊立替康/5-FU/FA49428.516.6Kanzler,ASCO 2009西妥昔单抗+伊立替康/奥沙利铂31426.29.5Woell,ASCO 2009西妥昔单抗+多西他赛3441Pinto,ASCO GI 2008西妥昔单抗+顺铂+卡培他滨47485.2Zhang,ASCO GI 2009西妥昔单抗+顺铂+5-FU35691114.5Yeh,ASCO 2009西妥昔单抗+XELOX44526.611.7Kim,ASCO GI 2009西妥昔单抗+FOLFOX-638505.59.9Han,Br.J.Cancer 2009国内研究国内研究 EXTRA研究研究 西妥昔单抗联合顺铂西妥昔单抗联合顺铂/卡培他滨一线治疗进展期胃癌的卡培他滨一线治疗进展期胃癌的II期期临床研究临床研究 A phase II study of cetuximab(Erbitux)with cisplatin and capecitabine(Xeloda)as 1st line treatment in the advanced gastric cancer 中国的中国的7家医院参与研究：家医院参与研究：北京大学肿瘤医院、解放军307医院、医科院肿瘤医院 青岛大学附属医院、浙江大学附属第一医院 黑龙江省肿瘤医院、上海长征医院 EXTRA研究的部分结果研究的部分结果Zhang X,Shen L et al.Control/Tracking Number:09-AB-10721-ASCOGI2007.4-2008.554例患者入组例患者入组 （47例患者评估了缓解率）例患者评估了缓解率）治疗方案：治疗方案：西妥昔单抗：初始剂量400mg/m2，随后250mg/m2 卡培他滨：1000mg/m2 Bid，第1-14天，q3W 顺铂：80mg/m2静脉输注，第1天，q3W依据依据RECIST标准和标准和CTC v3.0标准来评估缓解标准来评估缓解率和毒性率和毒性缓解率缓解率CR 1（2.1%）PR 24（51.1%）SD 15（31.9%）PD 7（14.9%）ORR：53.2%mTTP：5.3个月；个月；DCR：85.1%，OS：11.5个月个月CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；ORR：客观缓解率；mTTP：中位至疾病进展时间；DCR：肿瘤控制率；OS：总生存毒性级别2343/4n%n%n%n%血液学中性粒细胞减少1732.71223.111.91325.0血小板减少35.823.811.935.8贫血611.511.911.923.8发热性中性粒细胞减少23.823.8非血液学恶心/呕吐1630.8611.5611.5过敏反应611.5皮疹1223.159.659.6脱屑59.6甲沟炎23.823.8乏力917.323.823.8电解质紊乱（Ca,Mg,K）59.647.747.7手足综合征1121.247.747.7腹痛47.711.911.9感染35.835.8毒性毒性 2-4级级（N=52，发生于发生于5%的患者）的患者）西妥昔单抗用于西妥昔单抗用于AGC的的新契机新契机 循证医学依据循证医学依据 EXTRA研究：安全、有效研究：安全、有效 个体化治疗时代个体化治疗时代 从以循证为基础到以信息为基础从以循证为基础到以信息为基础 疗效预测因子的初步探讨疗效预测因子的初步探讨n完全/部分缓解P值n%总的皮肤毒性0.0080/1级25936.02/3级221777.3痤疮样皮疹0.0320/1级301240.02级171376.5预测标记物的单因素分析：皮疹预测标记物的单因素分析：皮疹皮肤反应和皮疹对缓解率的影响（皮肤反应和皮疹对缓解率的影响（N=47）EGFR表达n2/3级皮疹完全/部分缓解n%n%阴性/1+1300758.3a2+/3+311548.41551.7bP值0.0010.251a：评估：评估12例例EGFR表达阴性表达阴性/1+组患者的缓解情况组患者的缓解情况b：评估：评估29例例EGFR 表达表达2+/3+组患者的缓解情况组患者的缓解情况EGFR表达与皮疹和缓解率的相关性（表达与皮疹和缓解率的相关性（n=44）皮疹与皮疹与OS的相关性（的相关性（N=49）2/3级皮疹：级皮疹：17.57个月个月P0.05时间（月）时间（月）百分比百分比1.00.80.60.40.2005.0010.0015.0020.0025.0030.000/1级皮疹：级皮疹：7.77个月个月TGF-与与OS的相关性（的相关性（N=44）TGF-：转化生长因子TGF-高：高：12.867个月个月TGF-低：低：7.767个月个月 P0.05时间（月）时间（月）百分比百分比1.00.80.60.40.2005.0010.0015.0020.0025.0030.00EGFA61G多态性与多态性与OS的相关性（的相关性（N=44）EGFA61G GG：13.300个月个月EGFA61G GA：8.933个月个月P25ng/L296.0334.676-7.3842912.8677.065-18.668EGFA61G多态性G/A122.6670.000-5.3830.052138.933m5.253-12.6130.059G/G265.3332.752-7.9152613.3008.601-17.999EGF300ng/L 162.8672.344-3.3890.357167.7674.500-11.0330.029300ng/L295.3674.136-6.5973011.1007.013-15.187EGFR表达0/1级105.0002.446-7.5540.552138.7673.952-13.5810.2382/3级306.0303.271-8.7893111.1007.516-16.284TS5-UTR多态性非3RG233.6302.112-5.1480.475249.1007.624-10.5760.2043RG225.2301.829-8.6312213.3004.958-21.642TGFEGFA61G的300+GG1个或无252.8702.323-3.4110.008268.9336.186-11.6810.047二者均是176.2004.676-7.7241716.60010.688-22.512疗效预测标记物的单因素分析疗效预测标记物的单因素分析危险比95%CIP值皮疹0.3870.163-0.9220.032TGF1.0400.457-2.3680.925EGF0.6040.277-1.3160.204EGFA61G多态性0.4250.202-0.8950.024西妥昔单抗预测标记物的多因素分析西妥昔单抗预测标记物的多因素分析2/3级皮疹：级皮疹：17.57个月个月P0.05时间（月）时间（月）百分比百分比1.00.80.60.40.2005.0010.0015.0020.0025.0030.000/1级皮疹：级皮疹：7.77个月个月TGF-高：高：12.867个月个月TGF-低：低：7.767个月个月 P0.05时间（月）时间（月）百分比百分比1.00.80.60.40.2005.0010.0015.0020.0025.0030.00EGFA61G GG：13.300个月个月EGFA61G GA：8.933个月个月P0.05时间（月）时间（月）百分比百分比1.00.80.60.40.2005.0010.0015.0020.0025.0030.00西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合XP方案一线治疗方案一线治疗AGC患者的患者的疗效和耐受性疗效和耐受性良好良好皮疹皮疹的严重程度与疗效显著相关的严重程度与疗效显著相关EGF A61G多态性多态性与疗效相关与疗效相关EGFR基因扩增数与基因扩增数与TGF可能有助于预测疗效，尤其是同可能有助于预测疗效，尤其是同时检测到一些生物标记物，例如：时检测到一些生物标记物，例如：TGF与与EGF多态性多态性结结 论论既往未接受过化疗既往未接受过化疗的转移性胃或的转移性胃或食道连接处腺癌患者食道连接处腺癌患者（n=52）西妥昔单抗西妥昔单抗：首剂首剂400mg/m2，之后每周，之后每周250mg/m2FUFOX：奥沙利铂奥沙利铂 50mg/m2,静脉滴注；静脉滴注；FA 200mg/m2,静脉滴注；静脉滴注；5-Fu 2000mg/m2,持续静脉滴注持续静脉滴注24小时；小时；第第1、8、15、22天，天，F.Lordick,et al.2007.ASCO.Abstract No.4526西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FUFOX用于晚期胃癌一线治疗的用于晚期胃癌一线治疗的多中心多中心 II 期研究期研究 AIO上消化道研究组上消化道研究组 主要终点：主要终点：RR（RECIST）研究结果研究结果患者(n=52)CR，n（%）4(8.7)PR，n（%）26(56.5)SD，n（%）8(17.4)PD，n（%）8(17.4)ORR，n（%）确认的缓解（RECIST）30(65.2)18(39.1)a疾病稳定率，n（%）38(74.5)A：很多患者在2个周期的治疗后由于研究者或患者自身意愿而中止了治疗中位TTP（月）7.6中位OS（月）9.5 F.Lordick,et al.2007.ASCO.Abstract No.4526亚组分析：亚组分析：EGFR不能预测疗效不能预测疗效EGFR与预后EGFR(+)EGFR(-)ORR54.2%76.5%疾病稳定率79.2%82.4%TTP7.0 个月9.4 个月OS8.1 个月9.9 个月 F.Lordick,et al.2007.ASCO.Abstract No.4526Luber et al.BMC Cancer 2011,11:509亚组分析：亚组分析：pEGFR表达与表达与TTP相关相关EGFR与预后pEGFR(+)pEGFR(-)p值ORR31%92%0.004疾病稳定率62%92%0.160TTP121天291天0.018OS285天490天0.619 GeneNo.of patients No.of mutations%KRAS3213BRAF32 00CDH122 2 9基因突变的分析基因突变的分析Luber et al.BMC Cancer 2011,11:509KRAS是理想的预测指标么？是理想的预测指标么？鉴于鉴于EGFR/HER2信号转导通路均涉及信号转导通路均涉及KRAS，但后者在胃癌中的突变率不足，但后者在胃癌中的突变率不足10%，KRAS突变状态可能不是指导抗突变状态可能不是指导抗EGFR/HER2治疗的理想标志物。治疗的理想标志物。KRAS突变N参考文献食管9%Janmaat(2006)胃食管3%Gold(2008)胃7%Gylling(2007)疗效预测：西妥昔单抗与疗效预测：西妥昔单抗与KRAS/BRAF?意大利对意大利对44例肿瘤标本进行例肿瘤标本进行KRAS和和BRAF突变检测，分突变检测，分析它们对西妥昔单抗一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值析它们对西妥昔
