IGFIR酪氨酸激酶.ppt

恶性血液系统中恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸酪氨酸激酶信号途径激酶信号途径胰岛素生长因子系统胰岛素生长因子系统 受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR 配体：IGF-I、IGF-II、胰岛素 调节蛋白：IGFBP-1-IGFBP-7IGF-IR结构结构胱氨酸富集区 Y950K1003激酶羧基末端 IRS-1和Shc结合区ATP结合区激活环IGF-IR IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用。结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。引发浆细胞骨髓瘤和AML。IGF-IR 维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造血细胞，包括T淋巴细胞。IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 Stein等首次发现在1985年。为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。ALK+ALCL 染色体易位t(2;5)(p23;q35)1986-1989。Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因1994。t(2;5)(p23;q35)易位形成 NPM-ALK，表达和激活ALK。ALK 全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。在结构上与胰岛素受体超家族同源。其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子?）生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。ALK+ALCL中的染色体异常中的染色体异常 t(2;5)(p23;q35)NPM-ALK ALK+ALCL中的发生率为80%t(1;2)(q21;p23)TPM3-ALK inv(2)(p23q35)ATIC-ALK t(2;3)(p23;q21)TFG-ALK t(2;17)(p23;q23)CLTC-ALK t(2;19)(p23;q13.1)TPM4-ALK t(2;X)(p23;q11-12)MSN-ALKNPM 广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同源二聚化 激活ALK。ALK+ALCL 占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。超过98%的患者为T细胞免疫表型。患者出现疾病进展 全身性表现 （全身性淋巴结病和包括结节性突起）。ALK+ALCL 尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有40%的患者复发、产生耐药，并最终导致死亡。ALK+ALCLH&EH&EALKCD30NPM-ALK 在体外具有显著的转化能力。在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤，主要为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表型。Amin and Lai,Blood 2007;110:2259-2267.原理原理 IGF-IR和全长的ALK存在结构同源性。IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。ALK+ALCL细胞株中的细胞株中的IGF-IR ALK+ALCL细胞株和细胞株和T淋巴细胞中淋巴细胞中的的IGF-IR ALK+ALCL细胞株中的细胞株中的IGF-IR ALK+ALCL患者样本中的患者样本中的 IGF-IR/IGF-I IGF-IR(83%)IGF-I(67%)细胞生存细胞生存凋亡凋亡细胞周期细胞周期凋亡和细胞周期凋亡和细胞周期细胞增殖细胞增殖克隆形成克隆形成细胞生存与凋亡细胞生存与凋亡IGF-I的作用的作用凋亡细胞非凋亡细胞凋亡细胞非凋亡细胞凋亡细胞非凋亡细胞SUP-M2SR786DELControl IGF-I(500ng/ml)IGF-I+anti-IGF-I Ab IGF-I+anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I IGF-I IGF-I+anti-IGF-I IGF-I+anti-IGF-I (250ng/ml)(500ng/ml)Ab Ab下游信号下游信号下游信号下游信号下游信号下游信号IGF-IR 与与 NPM-ALK 联合联合IGF-IR 与与 NPM-ALK 联合联合IGF-IR和NPM-ALK的相互作用IGF-IR和和NPM-ALK的相互作用的相互作用IGF-IR和和NPM-ALK的相互作用的相互作用IGF-IR和和NPM-ALK的相互作用的相互作用总结总结 IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。未来的研究方向未来的研究方向 IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的？ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制。IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML）CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因。典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者。急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。CML细胞株中的细胞株中的IGF-IRCML患者样本中的患者样本中的IGF-IRIGF-IR(30%)IGF-IR(73%)细胞生存细胞生存凋亡凋亡细胞周期细胞周期凋亡与细胞周期凋亡与细胞周期克隆形成克隆形成Imatinib耐药BaF3 CellsEmpty VectorBcr-Abl(WT)Bcr-Abl(E255K)Bcr-Abl(T315I)细胞生存细胞生存020406080100120Empty VectorBcr-Abl(WT)Bcr-Abl(E255K)Bcr-Abl(T315I)Viable cells(%)ControlGleevec(5 M;24 h)Gleevec(5 M;48 h)细胞生存细胞生存48 h020406080100120Control0.20.40.81.01.52.0PPP(M)Viable cells(%)Empty VectorBcr-Abl(WT)Bcr-Abl(E255K)Bcr-Abl(T315I)24 h020406080100120Control0.20.40.81.01.52.0PPP(M)Viable cells(%)Empty VectorBcr-Abl(WT)Bcr-Abl(E255K)Bcr-Abl(T315I)总结总结 IGF-IR可引发CML。以IGF-IR为靶向的治疗方式在CML，特别是进展期的CML治疗方面具有潜力。