可切除非小细胞肺癌的新辅助靶向治疗现况及进展2023.docx

可切除非小细胞肺癌的新辅助靶向治疗现况及进展2023对于可手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完整彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制和长期生存一直是指南强调的原则。对于部分可切除的NSCLC患者，可能需要通过术前新辅助治疗降期以达到更好的治疗效果。新辅助化疗及新辅助免疫联合化疗在肺癌治疗中已经取得的一定成果。近年来，新辅助靶向治疗的研究也不断涌入视野。目前正在进行的临床研究，如NeoADAURAsNEOAFAxNEOCE01.NeolpowerxFORESEE.SAKULAxALNEO研究等，都在积极探索可切除NSCLC的新辅助靶向治疗的可行性及安全性。本文结合最新国际肺癌研究协会（IASLC）在JTO杂志最新发表的文章，对可切除NSCLC的新辅助靶向治疗的现况及进展作简要概述。1可切除NSCLC新辅助治疗的理论依据可切除NSCLC的新辅助治疗有多种潜在益处，包括：新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好；早期的全身治疗可以控制微转移性疾病；患者可能需要较少的手术切除,改善术后肺功能提高手术完全切除狙RO切除）。新辅助治疗允许使用治疗反应的临床、病理或相关生物标志物评估对生存期估计指标如总生存率（0S）、无病生存期（DFS）等进行替代终点评估。术前治疗方法也有助于评估体内治疗的疗效，并可能指导辅助治疗。另外，新辅助治疗患者的依从性优于辅助治疗患者。反对新辅助治疗的一个常见论点是,尽管治疗持续时间短（3-4个周期），但它可能延长从诊断到治疗目的手术的时间，在此期间患者可能会经历疾病进展。然而，并未观察到来自新辅助免疫治疗（CIT）试验的患者的预后受到影响。2诊断时进行生物标志物检测的基本原理和诊断时收集足够活检样本的必要性随着靶向治疗在NSCLC中的广泛应用，生物标志物检测已成为指导治疗选择和优化临床结果的关键。JCOOncologyPractice最新发表文献也提示，对于晚期NSCLCr等待基因检测报告后才开始靶向治疗的患者预后明显更好。对于可切除的NSCLCz在诊断时应尽早进行生物标志物检测，并且有必要收集足够的活检样本。因为在新辅助治疗中，治疗可能导致病理完全缓解（PCR）,使用切除的组织标本进行生物标志物检测可能不可行，这强调了在诊断时收集足够的活检组织的重要性。另外，血液标本新一代测序（NGS检测）有可能克服组织取样的局限性，然而，由于早期NSCLC与晚期NSCLC相比疾病负担较低，血浆样本可能不包含足够的进行分析的循环肿瘤DNA（CtDNA）；因此，血液标本需要更敏感的检测技术来避免假阴性结果。另外,血液标本无法检测肿瘤的PD-L1表达情况。Cn试验、CheckMate816和IMPoWerOIO的结果表明，并不是所有患者都能在免疫治疗中获益，晚期NSCLC的靶向治疗及可切除NSCLC的辅助靶向治疗经验亦是如此。综上，对于可切除NSCLC,在诊断时需要足够的组织标本及全面的NGS检测，以选择最佳的新辅助治疗方案。Qbl<LKeyEfACaCyandSafetyRfWiUFrCmNod)5ntTTHaBEPMlmBWUhReyctJbleMSclCHHZNeoedgMThefIPyRiHPMtenttTWGfmJPd)uvtMTherfSUfeKeyffcMyWUKeyMe<Hnults0«.tPFVtFV011.moOS,moCtoWmUrntPMhOlOfKAnponw.1ROmnUto.%MCWWMrmr:»»dlMM»SoCtm"S(-)9g)2vft*rapy.n4>)POltefMWUBPtlMG<*EICff>Sme102GHHeMAWS140MO2，OoOlOrwPME<MNMMMGXpaItOPvmtetompirMryr(z»42nnCaM5onnsf24209M»ME，p<IMW0*tOM)A£iC11M>vf(X»2Nit15SoCau“OnFU1n.50n."“。0Sn1-1-G<drItOHOUOpCft00>M>onM2en.U5W5¾R-20。田)11u<sIOHR2SAaCrtotinev¼tern424NnVCrtrt11UM2r、m<22n52e6s”。体gg11.4YMtHtOcCfcOOnW»>r>orIaaXltV0N；PV04);p-0(r*opflwTlUftooo0510w*wt*eten11CyCWlN17»0UAMOOFSUMmM44%*50S>MM,ttH0)K*00CK531PaIMXtncpmt*wcawicM9mOC(WYVdMM0/24)OfPMMlCnasMr<z*N9MSoCuRN2rZ，1n*oy«)Mt(.)1JM>mm42nPat).«)TWtMA“12011HSeCamt”9"tA2<1t.tt*Il?Gr«d»ITW£.CnwtfeAlAMreun*1>vtCrtMXWborMANBF3eMPItAfWOOJ2Cd1IMn.QmSpalonB4v)73niaaofCMC411crnaftnacttp*oAvd*ccDfdmttothew*e116f8&BAJCCcmc.sUfmc*.,kcrftoZMhYtmCfthrAJCCc.%U*n<WmAf.a«rwmm；AJCC.AfWnaCJoewCemmMonUnctrCTChametMrwOFVmmrw三v*fc6.w«frwwv*t*Mnrtfrwo.MP.mayorPMhetorC*<vw.Mt.notrce<0M.>tw*，,ipow.rM*.OS.ow*.rvwt¾PMhatatlCcon*Wt*rnRW.R>.PrgfrWrttr;pmyrvwtt»frwv<vl;Aphnem.rvMa*;NO.noEtAMAtumor<wrvwcttOT；¼C.te<tM«ne*wt;taC.aunar4.<ar*;TH.tyrowwMnNeIfMltQnTT.ur1M2wTM.trwtme*r«UtcdMwrwMnt图1:新辅助靶向治疗试验的有效性及安全性(图片来源：参考文献7)3新辅助靶向治疗临床试验数据情况依据大多数新辅助靶向治疗(TT)试验集中在EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上。吉非替尼一项开放标签、单臂II期研究(NCT00188617)报道,吉非替尼在未经选择的I期NSCLC患者中通常是一种安全可行的方案，客观应答率(ORR)为11%,最强的应答预测因子是EGFR突变;另一项单臂II期研究(NCT01833572)表明,新辅助吉非替尼是EGFR阳性、Il-HIA期NSCLC患者的可行治疗选择，ORR为54.5%,主要病理反应（MPR）为24.2%,中位DFS为33.5个月。在一项回顾性研究中，10例在新辅助吉非替尼后接受边缘性可切除NSCLC抢救性手术的患者，中位无进展生存期（PFS）为14个月，OS36个月。厄洛替尼在一项针对中国IIIA期NSCLC患者（NCT01217619粕研究中，厄洛替尼也是一种有效的新辅助治疗选择：厄洛替尼对比基于顺粕治疗的ORR为67%vs.19%,病理反应率为67%vs.38%,OS为51.0vs.20.9个月；EMERGING-CTONG1103研究比较了新辅助化疗和厄洛替尼新辅助靶向治疗IHA期N2期EGFR突变型NSCLC患者，结果显示：主要终点ORR未达到（54.1%厄洛替尼vs.34.3%化疗），尽管OS无显著性差异，但观察到中位PFS的改善（21.5个月，厄洛替尼vs.11.4个月，化疗）。奥希替尼一项纳入了27例I-IIIAEGFR突变NSCLC患者的小型II期研究（NCT03433469）探索了新辅助奥希替尼诱导的病理反应（MPR:15%）和术前疾病降期效果，然而，该研究没有达到其主要终点；NEOS研究对38例可切除的II-IIIB期EGFR突变型NSCLC患者的最终研究结果显示，ORR为71.1%,RO手术切除率为93.8%,MPR率为10.7%。克嘤替尼在可切除的局部晚期ALK阳性NSCLC患者中,Zhang等报道了克嘤替尼用于新辅助治疗可行且耐受性良好：11例患者中有10例部分缓解（PR）J例病情稳定（SD）,其中10例患者接受了RO切除，2例获得了pCR;在一项回顾性研究中，III期NSCLC患者（ALK阳性）在阿来替尼（n=16）和克嘤替尼（n=13）诱导治疗后接受手术治疗，结果发现阿来替尼的疗效优于克嗖替尼（pCR:37.5%vs.15.4%）。另外，还有很多正在进行的临床试验评估新辅助TT在可切除NSCLC中的有效性和安全性。图2:正在进行的早期NSCLC新辅助靶向治疗临床试验（图片来源：参考文献2）NeOadXJVim AdjuvantNCT Mut>er Study TitleTherapyLocationNCT04<7007Afatme IlMT MM. OMtOfCMneAtambfor 2ymwy End PhMe Sy WmTbeo hNCT04»15Mcnjm20»IGnNCTOoU <7tnMtw1OMmtntne for 0<S CTforl CyCWINCToSl047.NCTOSlgSNcroMoeo2NCT0511SMOfiCOtMbf CbfWioCMripyM rwoadjuM Xapy tor twn<> WKhfGArmuCM PMloW rewctMr NSCU NeoadiuraM KOtVHbwlth chemotherapy for fGHT-maaM fM0CUbt