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P53与肿瘤代谢的最新研究进展2023摘要由7753编码的P53蛋白是防止细胞癌变所需的关键因子，有广泛而强大的功能。P53在诱导细胞周期停滞、DNA损伤修复、细胞凋亡和衰老等过程中发挥重要作用，且这些功能的丧失不会使P53失去抑癌活性。新陈代谢是生命的基础，代谢异常导致多种疾病如肿瘤的发生，是癌症进展的主要驱动力之一。最近研究发现P53在调节全身代谢中起关键作用。P53介导的细胞代谢调节是控制肿瘤发生、发展的基本机制，有助于抑制肿瘤活性。本文就P53与葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和核苗酸代谢的关系进行综述，并梳理肿瘤发展中P53在这些代谢调控中的复杂机制和最新研究进展。关键词P53;糖代谢；脂肪酸氧化；核昔酸代谢；氨基酸代谢AbstractP53isakeyfactorencodedbytheTpS3,anditpreventscellsfrombecomingcancerousandhasawiderangeofpowerfulfunctions,p53isfoundtoplayanimportantroleininducingDNArepair,apoptosis,cellcyclearrestandsenescence,andthelossofthesefunctionsdoesnotabrogateP53,stumorsuppressiveactivity.Metabolismisthebasisoflife,andmetabolicabnormalitiescanleadtoavarietyofdiseases,includingtumors,andisoneofthemaindriversofcancerprogression.IthasrecentlybeendiscoveredthatP53playsakeyroleinregulatingmetabolism.P53-mediatedregulationofcellmetabolismisafundamentalmechanismcontrollingcanceroccurrenceanddevelopmentandcontributestoitstumorsuppressiveactivity.HerezthisarticlereviewedtherelationshipbetweenP53andglucose,fattyacid,aminoacidandnucleotidemetabolism,anddiscussedthecomplexmechanismandthelatestresearchprogressofP53inthemetabolicregulationintumordevelopment.KeywordsP53;Glucosemetabolism;-oxidation;Nucleotidemetabolism;Aminoacidmetabolism夕53是人类肿瘤中常见的抑癌基因之一，是分子生物学和肿瘤学领域的明星分子。P53主要通过调控下游靶基因来发挥作用，在细胞核中起转录因子的作用11，可对内外源性损伤如癌基因激活、缺氧、DNA损伤、热和冷休克、蛋白质错误折叠及端粒缩短做出反应。作为应对细胞应激的关键组分，P53可被活化的癌基因、贫乏的营养物质等应激信号激活【2】；P53在正常细胞的细胞核内与E3泛素连接酶MDM2和MDMX相互作用,被泛素化后转运到细胞质中由蛋白酶体降解，使P53维持低水平。P53长期被关注主要因为其通过控制细胞衰老、凋亡和DNA修复来抑制肿瘤的巨大潜力。P53通过多种途径使细胞适应应激，并维持代谢稳态，在细胞新陈代谢中发挥关键作用。因此，除了夕53在癌症中的功能及被看作是基因组的守护者外，也被认为是代谢稳态的守护者。1、P53与糖代谢葡萄糖是人体生命活动所需的重要营养物质，为人体提供能源和碳源，一旦被细胞摄取，先在细胞质中转化为丙酮酸，而后在有氧环境下于正常细胞的线粒体内彻底分解产生大量腺苜三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUT)促进细胞摄取葡萄糖，而P53能间接调节Ras相关关联糖尿病因子(Ras-relatedassociatedwithdiabetes,RRAD)的转录来抑制GLUT1易位到质膜S,或限制对氧磷酶2(paraoxonase2,P0N2)和核因子-KB(nuclearfactorKappa-B,NF-B)的激活分别下调GLUTl和GLUT315-6；也可直接抑制GLUT4和GLUTI2的表达来减少葡萄糖跨膜转运16-7】(图1)。此外，P53还可以抑制肝脏、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取18。上述证据表明P53在糖代谢中发挥重要作用。图1P53调节糖代谢Fig.1P53regulatestheglucosemetabolismTheP53regulatesthetranscriptionofRRADtoinhibitGLUT1translocationtotheplasmamembraneorlimittheactivationofPON2andNF-BtodownregulateGLUT1andGLUT3zrespectively;P53canalsodirectlyinhibitGLUT4andGLUT12expressiontoreduceglucosetransmembranetransport.Moreover,P53inhibitsglycolysisandthuscancercellgrowththroughvariousways.TIGAR:TP53-inducibleglycolysisandapoptosisregulator;ADP:Adenosinediphosphate;G6PC:Glucose-6-phosphatasecatalytic;GK:Glycerokinase;AQP39:Aquaporin3/9;PCK2:Phosphoenolpyruvatecarboxykinase2;PDK:Pyruvatedehydrogenasekinase;AMPK:AMP-activatedproteinkinase;Sestrin12:Antioxidantgenes1/2;PTEN:Phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen;TSC12:Tuberoussclerosiscomplex1/2;IDH1:Isocitratedehydrogenase1;TCGcycle:Tricarboxylicacidcycle;-KG:a-KetogIutarate;G-6-PD:Glucose-6-phosphatedehydrogenase;P53G-6-PD:Combinationofglucose-6-phosphatedehydrogenaseandP53.1.1 P53与糖酵解、糖异生糖酵解异常是癌细胞最具特征性的代谢变化，癌细胞倾向于糖酵解而非氧化磷酸化(oxidativephosphorylation,OXPHOS)来产生中间代谢物和能量，即Warburg效应【9】，Warburg效应满足了癌细胞对营养的巨大需求口。】。P53通过多种方式抑制糖酵解从而抑制癌细胞生长：P53调控miRNA和RRAD抑制葡萄糖-6-磷酸异构酶(glucose-6-phosphateisomerase,G6PI)、B-烯醇化酶(-enolase)、己糖激酶1/2(hexokinase1/2,HK1/2)和磷酸葡萄糖变位酶(Phosphoglucomutase,PGM期几种参与糖酵解的酶II-12从而抑制糖酵解，如P53降低HK2的mRNA稳定性来抑制葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate,G6P)l13lP53通过抑制6-磷酸果糖激酶(6-phosphofructokinase,PFK)的转录或激活7753诱导的糖酵解和细胞凋亡调节因子(7753-inducibleglycolysisandapoptosisregulatorfTIGAR)和溶质载体16家族成员1(SOIUtecarrierfamily16member1，SLC16A1)的转录来抑制糖酵解4,14。此外，活化的哺乳动物雷帕霉素复合物1(mammaliantargetofrapamycincomplex1,mT0RC1)促进糖酵解，P53通过诱导AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)、抗氧化基因1/2(antioxidantgenes1/2,Sestri11M2)、人第10号染色体上缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，47W结节性硬化症复合体1/2(tuberoussclerosiscomplex1/2,TSC2簿若干负调节mT0RC1活性的基因,来抑制糖酵解口5-6(图1)。已知低氧诱导因子1hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1a)激活乳酸脱氢酶A(lactatedehydrogenaseA,LDHA),丙酮酸在LDHA/B的作用下为三竣酸(tricarboxylicacidzTCA)循环提供燃料，促进糖酵解，而由P53诱导帕金森氏病蛋白2(Parkinsondiseaseprotein2,PARK2)编码的E3泛素连接酶Parkin能泛素化和降解HIF-1,从而抑制糖酵解【18】。最近研究发现,若细胞摄取葡萄糖被抑制，机体AMP/ATP比值增加，能激活AMPK(而磷酸化并激活P537,形成P53与葡萄糖代谢间的反馈回路，使糖酵解向OXPHOS转变【20】。CullinRINGE3连接酶(CullinRINGE3Iigase,CRL)与其特异Den多克隆抗体CSN保持高度亲和作用，葡萄糖可诱导CSN-CRL4解离,并组装成P53E3连接酶CRL4C0P1该酶以P53为靶点介导糖诱导的P53降解，促进糖酵解和癌细胞增殖，通过抑制CRL4C0P1-P53相互作用可阻止P53降解，继而抑制糖酵解【21】。糖异生即细胞合成葡萄糖，P53抑制糖酵解有助于糖异生的进行。1.iU等【22研究发现,P53通过诱导甘油激酶(glycerokinase,GK)、磷酸烯醇式丙酮酸竣激酶2(phosphoenolpyruvatecarboxykinase2,PCK2)、葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基(glucose-6-phosphatasecatalyticzG6PC)、水通道蛋白3/9(aquaporin3,AQP3/9)和谷草转氨酶1(glutamic-oxaloacetictransaminase1,G0T1)的表达,增强肝脏产生葡萄糖23(图1)。P53还能激活泛酸激酶1(pantothenatekinase1,PANK1)以增加细胞内乙酰辅酶A的水平并促进糖异生【24。然而，也有研究25显示，P53通过激活沉默调节蛋白6(Sirtuin6,SIRT6)来抑制G6PC和PCK1,进而抑制糖异生。对于这些争议，或许是由于不同的饲养条件、特定的遗传背景或不同的微生物群影响了P53对关键代谢活动的控制2，25-26o1.2 P53与TCA循环、磷酸戊糖途径(pentosephosphatepathway,PPP)TCA循环彻底分解生物分子，以ATP的形式产生能量。多数情况下P53促进TCA循环。丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvatedehydrogenasekinase,PDK)负向调