药品连续结晶工艺技术研究.docx
药品连续结晶工艺技术研究目录1 .连续结晶工艺研究12 .连续结晶工艺研究11. 1.单次循环运行12. 2.多次循环运行43. 3.连续流产品质量分析52.3.1.产品纯度52.3.2.颗粒形状62.3.3,粒度分布63.研究总结71 .连续结晶工艺研究在批次工艺中维生素D3在合成后，首先去除未反应的7脱氢胆固醇(7-DHC),所获得的产品可以在没有进一步纯化的情况下用于动物饲料中。然而对于食品和药物用途，维生素D3必须经过额外的纯化结晶步骤以获得高纯度的化合物。荷兰EindhovenUniversityofTechnology和奥地利GrazUniversityofTechnology的研窕者，提出了使用一种新的串联蒸发结晶装置对维生素D3进行连续流动结晶，将连续结晶装置与维生素D3的端到端连续微流合成相结合。关注维生素D3的连续流光化学合成的朋友，可以点击链接回顾维生素D3的连续流光化学合成。2 .连续结晶工艺研究2.1. 单次循环运行在之前的维生素D3结晶的研究中已经获知，反应溶剂叔丁基甲基酸是高溶解度的良溶剂，而乙懵是最佳的结晶溶剂。作者将批次结晶中使用的溶剂置换概念转移到连续工艺中，该过程包括反应溶剂的蒸发、乙懵的置换和冷却结晶等步骤。用于溶剂置换和连续流动结晶的装置如图1所示。Figure 1. (a) Scheme of the continuous<flow setup used for solvent-s½'ap and crystallization OfVigmin Dv (b) DeUil of the process steps in a single run (L solvent-swap; 2, cooler and in-line filter; 3, wet crystals on the filter; 4, 6nd dried ViUmin D crystals).图1单次运行溶剂蒸发结晶示意图将含有0.22M维生素D3的叔丁基甲基酸(反应溶剂)溶液通过泵送到混合器中与乙懵混合。其中维生素D3浓度根据7-DHC在光反应中使用的最大溶解度(0.22molL)来设定。溶剂交换步骤在图2中展示。其装置由玻璃制成，垂直放置，使用内部热电偶和外部加热带，使温度保持在40C,并用真空控制器将压力保持在280毫巴的恒定压力下。图2溶剂蒸发示意图由于溶剂的沸点不同，在液滴下落过程中发生选择性蒸发，使维生素D3留在乙盾中。在下落过程中，液滴周围形成的圆形蒸汽层增强了这种蒸发，进而增加了交换表面，加强了传热和传质。研究发现：流速在15mLh,停留时间Imin,冷却温度为7的参数下，可以获得非常快速的结晶过程。在上述标准条件下，研究了不同的溶剂比例三个部分(Permeated,Filtered和DePoSited)的维生素D3含量，其质量平衡均在90%以上(见表1)。表1单次循环条件下溶剂比例对结晶收率和质量平衡的影响Table1.MassBalance,CrystalYield,andProcessEfficiencyatDifferentSolventA-SoIventBl<atiosGBME/ACNMassBalance(%ww)CrystalYield(%ww)ProcessEfficiency(%ww)PermeatedFilteredDeposited1:1.513235923331:222364236601:334S31253741:4S4327323S2.2.多次循环运行单次循环运行过滤出的乙懵母液中仍然含有维生素D3。因此，作者进行了多次循环运行工艺研究：将上一次循环的乙懵母液用作下一次循环中的进料。将该溶液与新的0.22M维生素D3的叔丁基甲基酸溶液混合。由于再循环的乙懵母液中含有额外的维生素D3,为了准确了解每个循环中的维生素D3浓度，使用HPLC测量其在乙晴母液中浓度。ACNVitamin D3 Synthesis(abme) Solvent swapT-mixerCoolerVitamin D3CrystalsrHeaterPvwv-Filter 卜ACN: AcetonitrileSwitch 闫/ f-BME: ert-butyl methyl ether图3多次循环溶剂蒸发结晶示意图如表2所示,每个循环后母液中的维生素D3浓度几乎保持不变,但高于TC时维生素D3在乙懵中的溶解度。这是因为直径小于10Pm的颗粒可以通过过滤器，并在高于7的环境下重新溶解。表2三次循环实验中实验数据表Table2.MulticycleExperimentsat7and1minCoolingTimeMassBabnce()tBME/ACNratioCydeVD,-inACN(mg>L)PermeatedFlteredDepositedYld(%)Efficiency()1:3149IS496921041184152396422042S31:41.29729SS210.S381238SS393571437S3uRemainingVD3addedfromthepermeatedACNofthepreviouscycle对于起始溶剂混合物为L3(VV)比例的混合液，循环后的结晶收率稍有降低；而对于起始溶剂混合物为L4(VV)比例的混合液，第二次循环和第三次循环后获得的结晶收率比第一次循环更高，作者认为是其工艺稳定性的增加。1.4(VV)比例的混合液可以得到更多的晶体产率,其原因是通过再循环将额外的维生素D3混合到流入物中，得到了更高的起始浓度。这种浓度的变化使得溶剂混合物中乙懵的比例更高，也提供了更高的过饱和度。2.3.连续流产品质量分析2.3.1.产品纯度操作条件及工艺的不同可能对VD3晶体的纯度有影响。为了研究该工艺后维生素颗粒的最终纯度，作者将获得的晶体与商业VD3进行比较。结果，连续流工艺获得了与商业维生素D3完全相当的高纯度。图4HPLC色谱段(直线)和商业样品(虚线)2.3.2.颗粒形状结晶习性不仅取决于晶体的内部结构，还取决于生长条件。对于连续工艺来说，结晶行为起着重要作用，因为它很容易影响流变特性以及工艺的过滤效率。图5颗粒尺寸对比使用2.4中描述的光学显微镜和扫描电子显微镜（SEM）分析通过连续工艺（7,Imin冷却时间）获得的VD3晶体，图5显示了其颗粒尺寸（上部）和商业颗粒尺寸（下部）之间的对比。从图中可以看出，这里获得的新颗粒是棱柱状的，并且比商业颗粒更小（AlfaAesar,99%批号：IOl86907）。2.3.3.粒度分布连续工艺获得的颗粒平均尺寸（16m）约为商用VD3（114m）的十分之1.2CommercialVitaminContinuousVitaminTulrl / mb Uos3nq0p 3ua00.8较小的尺寸是因为快速结晶条件，这与较短的晶体生长时间有关。这样的小晶体在连续流动结晶中是优选的，可以保证流动性并且避免堵塞。此外，过滤器回收操作过程中的一些损坏，可以解释通过连续过程获得的颗粒的广泛分布。3.研究总结1.作者研究了维生素D3的连续溶剂置换蒸发结晶工艺。2,开发了单次运行和多次循环运行的工艺参数，可以连续在线获得维生素D3的固体结晶。
