真实世界肺癌免疫治疗的有关问题和思考.docx

真实世界肺癌免疫治疗的有关问题和思考摘要近年来，免疫治疗研究在肺癌上取得突破性进展，能显著改善肺癌患者的总生存期，且耐受性良好。然而临床研究入组人群具有高度选择性，并不能完全代表真实世界人群。真实世界免疫治疗的疗效及安全性是否与临床研究的一致，何时应用，选择单药还是联合治疗，老年、PS2分、自身免疫疾病、使用激素、脑转移等特殊人群的应用，以及疗效标志物的选择，疗效评估标准，不良反应的管理等问题都值得进一步思考。本文通过真实世界数据与临床研究的比较，对真实世界免疫治疗存在问题进行初步分析。近日，据G1.oBOCAN2020统计，肺癌的发病率占癌症总发病人数的11.4%,仅次于乳腺癌(11.7%);病死率居首位，占癌症总死亡人数的18%。近年来，免疫治疗快速发展，尤其是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICI)取得重大的突破。临床研究表明IC1.比传统化疗明显延长晚期肺癌患者总生存期。但临床研究人组条件严格，排除了PS评分高、高龄、自身免疫疾病、应用糖皮质激素、有症状的脑转移等患者。真实世界这些特殊人群的免疫治疗是值得探讨的问题。临床研究表示ICI无论在一线还是二线，单药还是联合都有显著疗效。在真实世界中何时应用免疫治疗、是单药治疗还是联合治疗也是值得思考的问题。本文结合临床研究与真实世界的数据加以分析，以供广大临床工作者参考。一、肺癌免疫治疗现状目前，国家药品监督管理局批准用于肺癌的有Nivo1.umab>PembroIizumab>AtezoIizumab、DurvaIumab>卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗表1)|,还有不少原研药物正处于临床研究中。信迪利单抗联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌(non-smaIIceIIIungcancer,NSC1.c)的III期临床研究ORIENT72(NCTO3629925);特瑞普利单抗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSC1.C患者的I1.期研究CT18(NCT03513666);替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSC1.C的I1.1.期研究RATI0NA1.E304(NCT03663205)o真实世界肺癌免疫治疗的研究也有不少报道(表2)o«I*嘀免伐治疗的达应让*i在Rif1,归,SiaMb<¼MMr<>蝶小缗做WIS*H<HJOIS；>1»I1.(¼>UrS?二贵鼻小，也201；年IOJ1，H20H*IA«USICMMMrU78二线。小朋岛>1.1.1.X.EGHC<).AIJC<-)M1.B年6月150SIWnumbJa-I1.WmMiuh(¾rM-rH找小加18峡,41；I1.CrekM*2公TUMIUHiPt>1.I1.¼.EGnC().AIA(-)加Z3H”(¼Mm9IaAnvwB4rR<>.VX<->“3年；H26Hh*kohmnubKEYMnrM-aWIHMPt>1.I!¼.EGHi)A1.K(一)202日201.<J8*2Bhvknum*bKEYNnT博歧小蛔，"后>j>sos.<>.IX<WK<FIo?4I1.»17«FI31Hhbto1.uumJ>KEYMnTN2-嫌小册>1.I>i¼2019扉9月0日加19扉，年!1HZmbimub.FttKE,MTIH4ttMI4MB(抖<->,A1.K<72019年3月2SH>1148，1翼H2018年9J1.10I1.ZmbunuhTintnw<tfjw>KHMJTE"7，状3小,KU*FXiER<->.AIX<->2019*11H2(B613年IO月W日2019隼3月UHhehmbunuhA1.rariiMawI*A1.CsdiMB/卡的KEYzmanMrre015级小一”,刈9年6，|18HIi1.mR"KF0小ISIitH*816年IO月ISH20179J1.II1.IMpowr150出小博11*BtiFR1.>A1.K<->>1*12月6H2019年3JJ7HeU1.仪IMfinwrIJOnr小*RJK<>>A1.K<->M963H20199AI1.卡伯Kft1.owcr133线广泛小*«,FX>FR<>.1.K<->和初年”J13H2019年IKI1.3019第9月6日XimHPMmcI1.Ht小也!2owtItH9HIOia*2/IHH2018*F9HUQIm1.卡m做KiftnCASnA、X广泛电小BtJR<>.A1.K<->加加年3儿A.1.JBKR*tt解大偷用CmkI一级t。小«-)A1.K<->Mo年6JJ19H豚医字W雷利!»技，卜制冬杉的<atcvRATH»AI£307依幡依*小t<1.R#K>1.K<->M1.”Jr,aw*篇rmmu<*!FNH0(小借BU*<fA1.K<->M1.等2JJ1H«2ft1.tnWftMJRMt6Wn<>IVtBN-a.3I7.SMrnwAImg*内廉牙XwN二或539.7等直上M*X“ft<479We8"MXwr>rtteS长？2比1。I4!t<5Xn击导：；f1.Q1.i旧XA二二釐4.911>：1UU等“'6大g缜Ha登也XA24.1It11.4AuI等"M一&<IICSANA3U"IkMK1.isifir5>,2<r<r'uW'A9H如9？副等-ftPSi：，”比？位比1&彳的Btt，比匕4PSif分HS1.It7¥It2。9龄9.1比11.1g6功2，学攵K1.FS评份0.N2Q，0XAAbi*加HN。IVmMKKi*兀IFK1.1(>ft、Agt1.S.OBIVwnknW«H4X*MXg>/-)>n<2tMA：1.tK.31.1.mk.W>!也HK1.MH->-I-Itt1.4itn<Saa导“t1.HX-ftNAIJ1.tHoUPIkHK1.>><ttIMtt3.M4.MftIS.Hour>wM1.S7itHMSK(V1.Jttt4.GIKVI7ft1.MSKO'$4tt./.GRqi1.JtfJ注KPrtn为PCW1.1.Ho1.UnnMkMNtv为Nwun1.>Atr力trx<4cxuma1.Pjtmc>卜帕，IC1.ftftA.nM*1.<MSKeV为斯鼻覆*琳电2«(*中4.G诙仁SW舜B1.1.E01.的G二、免疫治疗的疗效(一)ICI单药一线治疗KEYN0TE-024研究显示在PD-1.1表达250%的晚期NSC1.C,PembroIizumab组的中位总生存期(medianoveraIIsurvivaI,mOS)和中位无进展生存期(medianprogression-freesurvivaI,mPFS)均优于化疗组。KEYNOTE-042研究显示无论PD-1.1表达状态如何，晚期NSC1.C一线治疗PembroIizumab都优于化疗组，亚组分析显示PD-1.1表达250%是主要获益人群。日本的一项真实世界研究显示，Pembro1.izumab在治疗PD-1.1表达250%的晚期NSC1.C,mPFS为8.3个月,mOS为17.8个月。法国的一项研究也显示PembroIizumab一线治疗PD-1.1高表达的晚期NSC1.C患者的优势。两项真实世界研究显示总生存期均能获益，但均短于临床研究。(-)ICI二线及以上单药治疗4项大型的临床研究表明，IC1.单药二线或以上治疗晚期NSC1.C的疗效也显著优于化疗组，IC1.组的mPFS为2.34.O个月，mOS为9.212.7个月；而多西他赛化疗组的mPFS为2.84.2个月,mOS为6.09.6个月。本文总结了4项真实世界中IC1.单药二线及以上治疗晚期NSC1.C的研究，数据显示mPFS为2.05.3个月,mOS为6.513.21个月。真实世界研究的mOS比临床研究稍短。（三）免疫治疗应用的时机KEYNOTE-OO1显示，PembroIizumab一线比二线治疗疗效更显著，mOS和5年生存率分别是22.3个月比10.5个月和23.2%比15.5%oKEYNOTE-024.KEYNOTE-189交叉治疗组分析显示一线免疫治疗较一线化疗后选择免疫治疗明显增加患者生存获益，而且不良反应也低。一项真实世界研究显示，PembroIizumab一线比二线治疗的mOS延长10.9个月。AfzaI等的研究比较PembroIizumab联合化疗和单纯化疗，化疗组中45.9%进展后选择免疫治疗，但也不如一线免疫治疗的疗效显著。因此，无论临床研究还是真实世界均证实早期应用免疫治疗获益更大。早用免疫治疗获益更长久，而且不良反应发生率也低。（四）单药还是联合KEYNOTE-189.KEYNOTE-407分别显示在晚期非鳞和鳞状NSC1.C中证实了Pembro1.izumab联合化疗相对于化疗显著延长mOSoIMpower150研究对比AteZO1.iZiImab+贝伐珠单抗+化疗(ABCP组)与贝伐珠单抗+化疗(BCP组)一线治疗转移性非鳞NSC1.C,结果显示：ABCP组mPFS优于BCP组，基因野生型患者中ABCP组mOS较BCP组延长。CheckMate227研究显示在高TMB组，IpiIimumab联合Nivo1.umab组mPFS和客观缓解率均优于化疗。CheckMate91.A表明双免疫联合2周期化疗比单纯化疗延长总生存期(OVera1.1.surviva1.,OS)o而MYSTIC研究则显示，相比化疗组和DurvaIumab单药组，DurvaIumab联合TremeIimumab组在PD-1.1表达225%的患者中，无进展生存期(PrOgreSSiOn-freesurvivaI,PFS)和C)S均无获益，仅在血液检测的肿瘤突变负荷220m1.1.t/Mb的患者中，联合治疗组OS延长。免疫单药治疗比化疗明显改善生存期，但KEYNOTE-042研究表明疗效与PD-1.1表达有关。PD-1.1低表达患者优选联合化疗治疗。KEYNOTE-024、KEYNoTE-042、KEYNOTE789研究的数据显示，PD-1.1表达250%的NSC1.C单药与联合化疗的2年生存率相近，但单药OS风险比(hazardratio,HR)更低，安全性更好。综上，PD-1.1高表达人群可以单药，低表达人群更倾向联合；联合的方式：化疗为主，抗血管数据少，双免疫有争议。三、特殊人群（一）老年人与PS