2023年度神经内分泌肿瘤治疗研究进展.docx

2023年度神经内分泌肿瘤治疗研究进展【摘要】神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms,NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的少见肿瘤。它可发生于全身各处,其生物学行为呈高度异质性，既可为惰性生长，也可为侵袭性生长，甚至早期转移，且不同分级分期NENs的生物学特性和预后均有较大差异。2023年度公布的NENs研究结果较多，在局部治疗方面,2项大型回顾性研究奠定了超声内镜下引导下消融术在胰岛素瘤或小胰腺神经内分泌瘤(neuroendocrinetumor,NET)中的作用，直径12cm阑尾NET右半结肠切除术的必要性被否定。在药物治疗方面,生物治疗、靶向治疗、核素治疗、化疗及免疫治疗均有所进展，不同药物联合治疗取得了较好的疗效；但多数临床试验仍局限于工期和11期，11I期研究相对缺乏。本文将回顾并总结2023年度NENs治疗的进展。【关键词】神经内分泌肿瘤；内镜治疗；药物治疗；免疫治疗神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms,NENs)在人体分布极为广泛，可发生于内分泌器官(垂体前叶、甲状旁腺等Y神经结构(脊柱旁交感神经链、副交感神经节等)和具有弥漫性神经内分泌细胞系统的全身多器官(皮肤、呼吸道、消化道等1随着临床上对于NENs认识的加深，NENs的检出率逐年升高。近年来，关于各个部位NENs病理分类及分级诊断标准也趋于完善与统一。根据病理分化程度，NENS可分为高分化神经内分泌瘤(neuroendocrinetumor,NET)和低分化神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC)两类,二者在生物学行为以及对药物治疗的反应均有较大差异。目前临床上针对NENs患者的HI期试验较少，主要仍以大样本回顾性研究或I、U期临床试验为主。本文拟对2023年度NENs领域重要研究结果进行总结，旨在为NENs的临床诊疗提供新思路。1、外科和内镜治疗根治性切除肿瘤是NENs治疗最重要的环节之一，但需综合患者的一般情况、肿瘤原发部位、功能状态、肿瘤大小、浸润深度、分级、分期等因素选择合适的切除方式及切除范围。内镜治疗主要适用于黏膜和黏膜下层、无淋巴结转移、病灶最大直径1cm的胃、十二指肠及结直肠的低级别(G1、G2级)NET的治疗0。外科手术可以弥补内镜治疗范围限制的不足，另外，对于伴远处转移的功能性NENs患者，姑息性外科手术也是重要局部治疗手段。胰岛素瘤是胰腺NENS中的一类肿瘤。由于发病早且彳氐血糖相关症状明显,82%的胰岛素瘤患者确诊时往往肿瘤直径2cm包括肿瘤剜除术在内的外科手术，是目前胰岛素瘤主要的局部治疗手段，但外科手术可能带来更高的并发症发生率。一项来自意大利的大型多中心回顾性研究探索了超声内镜引导下射频消融术(endoscopicultrasound-guidedradiofrequencyablationzEUS-RFA）对比外科手术切除治疗胰岛素瘤的疗效和安全性。该研究采用倾向性匹配方法,最终纳入接受EUS-RFA和外科手术治疗的患者各89例，结果显示：EUS-FRA组在不良反应发生率（18.0%:61.8%严重不良反应发生率（0%：15.7%住院时间（3.0d：11.1d）均优于外科手术切除组；外科手术切除组患者未见复发，EUS-FRA组患者15例（16.9%）复发,其中11例患者再次行EUS-FRA,4例患者行外科手术切除。这表明对于胰岛素瘤患者，EUS-FRA相比外科手术更安全，且总体疗效令人满意。相较于胰岛素瘤，无功能性小胰腺NET（直径2cm）是否需要早期干预和治疗方式选择一直存在较大争议。来自韩国的一项单中心回顾性研究对比了超声内镜引导下酒精消融（endoscopicultrasound-guidedethanolablation,EUS-EA）和外科手术对于无功能性小胰腺NET的疗效及安全性。该研究采用了倾向性匹配的方法，各纳入了89例患者，结果显示：EUS-EA组在早期不良反应发生率（0%：1.2%晚期不良反应发生率（3.4%：10.1%）、住院时间（4.0d：14.1d）均优于外科手术，而两组患者在疾病复发率及患者总生存（OVerallsurvival/OS）比较均无显著差异。综合上述2项大型回顾性研究表明，对于胰岛素瘤和小胰腺NET,超声内镜下引导下消融治疗也是安全且有效的方式。临床上阑尾NET较罕见,一般多在阑尾炎术后偶然发现。对于阑尾NET患者是否需进一步扩大切除右半结肠尚无定论，尤其是对于直径12cm的阑尾NET,目前争议较多。一项来自欧洲的多中心回顾性研究进行了相关分析,共纳入了278例直径12cm的阑尾NET患者，包括163例仅行阑尾切除术患者（阑尾切除术组）和115例行右半结肠切除术患者（右半结肠切除术组）5。该研究结果显示：右半结肠切除术组患者中22例（20%）存在区域淋巴结转移，基于组织病理学风险因素，预估12.8%的阑尾切除术组患者存在淋巴结转移，但因未行淋巴结清扫而遗漏了潜在转移的淋巴结；阑尾切除术组和右半结肠切除术组患者OS比较无显著差异,10年OS率分别达92%和91%;既往认为的潜在预后风险因素（包括肿瘤部位、病理分级G2级、淋巴血管浸润、阑尾系膜浸润深度等）均与患者OS无关。该研究结果证实，对于12cm的阑尾NET无须行右半结肠切除术。鉴于阑尾NET的罕见性，前瞻性临床试验难以开展，该研究为12cm阑尾NET的手术治疗范围提供了很好的证据支持。2、药物治疗针对NENs的药物治疗包括抗肿瘤增殖和缓解激素相关症状或综合征的药物两大类，治疗前需对患者肿瘤部位、功能状态、病理分类及分级、生长抑素受体表达水平、肿瘤负荷以及疾病的进展状态等进行综合分析，从而制定适宜的药物治疗方案2。缓解激素相关症状或综合征的药物目前相对完善且总体效果尚可，2023年度未见突破性进展。抗肿瘤增殖药物治疗NENS是目前研究重点，主要包括生物治疗、分子靶向治疗、化疗、核素治疗和免疫治疗。2.1 生物治疗生物治疗主要包括干扰素-和长效生长抑素类似物(somatostatinanalogues,SSAs),其中干扰素-Q近年来应用逐渐减少，主要用于难治性功能性NENs的联合药物治疗。目前最常用的长效SSAs主要为奥曲肽和兰瑞肽水凝胶，二者在胃肠胰NETs的应用价值早在PROMID6和CLARINET7研究中已得以证实，且也是Ki67指数(细胞增殖的标志物)<10%的胃肠胰NET首选抗肿瘤增殖药物。但长效SSAs在胸部NET中的应用缺乏前瞻性研究数据支持。一项来自意大利多中心的11期前瞻性单臂试验(ATLANT研究)探索了兰瑞肽水凝胶联合替莫嘤胺在肺和胸腺NET的疗效及安全性8。该研究要求患者在入组筛选前1年内需要行生长抑素受体(somatostatinreceptors,SSTRs)显像，包括奥曲肽扫描或68Ga标记生长抑素类似物正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(positronemissiontomography/computedtomography,PET/CT该研究共纳入40例患者(包括36例肺NET和4例胸腺NET),其中35例患者SSTRs显像阳性,4例患者SSTRs显像阴性，1例患者的SSTRs显像情况不明；结果显示：9个月的疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为35%,中位无进展生存(progression-freesurvival,PFS)时间为37.1周;72.5%患者出现治疗相关不良反应，但仅约10%的患者出现3级以上不良反应。该研究中患者获得了相对较长的PFS时间且耐受性高，但后续仍需开展更大规模的对照试验以证实该治疗方案的效果。2.2 分子靶向治疗目前用于NENs的分子靶向药物主要分为两大类，一类为雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂，代表药物为依维莫司；另一类为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI),代表药物为舒尼替尼和索凡替尼等。这2类药物在2023年度均有新的研究结果公布。一项来自北欧多中心11期单臂临床试验探索依维莫司联合替莫嗖胺作为一线治疗方案用于晚期高级别胃肠胰NENS的疗效及安全性9。该研究纳入了37例Ki67指数55%的患者，包括26例NET和9例NEC患者，结果显示，NENs患者的客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)为30%,中位PFS时间为10.2个月，其中NET患者6个月DCR为77%,中位PFS时间为12.6个月，34级不良反应发生率为43%;NEC患者6个月DCR为22%,中位PFS时间为3.4个月，34级不良反应发生率为38%;且治疗期间患者生活质量评分并未明显下降。鉴于高级别NENs目前可用方案有限，后续若能开展11I期对照试验，将推动该方案的临床应用。对于TKI类药物，2023年度更新研究结果的是Cabozantinibo一项多中心In期安慰剂对照临床试验在2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)年度会议上发布了Cabozantinib治疗晚期NET初步研究结果口0o该研究共纳入193例非胰腺来源NET患者及93例胰腺NET与安慰剂对比,Cabozantinib显著延长非胰腺来源NET患者(8.2个月：3.2个月)和胰腺NET(13.7个月：3.0个月)的中位PFS时间。这些结果提示Cabozantinib在晚期NET患者中有较好的应用前景。除了上述2类分子靶向药物外，也有一些泛实体瘤的新药研究纳入了NET患者。新近发表的一项I期研究探索了1种促进肿瘤细胞凋亡的新靶向药物半胱氨酸蛋白酶前体活化复合物1(procaspase-activatingcompound-1,PAC-1)在泛实体瘤中的安全性及潜在作用11。该研究纳入了48例患者，包括5例多线治疗失败NET患者，结果发现2例患者肿瘤达到部分缓解(partialresponse,PR),另外3例患者肿瘤达到疾病稳定(stabledisease,SD这提示PAC-1这种新靶点药物可能对多线治疗失败的NET患者有潜在疗效，值得开展进一步临床试验。2.3 化疗化疗主要适用于增殖指数较高的NET和NEC患者。尽管以替莫嗖胺为基础的化疗方案已被多个指南推荐用于增殖指数高的胸部和胰腺NET患者中，但该方案缺乏前瞻性研究，且关于甲基鸟瞟岭甲基转移酶(methylguaninemethyltransferase,MGMT)缺失情况对于替莫嘤胺疗效预测价值尚存在争议。一项来自美国多中心前瞻性随机对照11I期临床试验对比替莫嗖胺单药(单药治疗组)与替莫嗖胺联合卡培他滨(联合治疗组)在G1、G2级晚期胰腺NET患者中的疗效及安全性,并探索了MGMT缺失与治疗疗效的相关性12该研究单药治疗组纳入了65例患者，联合治疗组纳入了68例患者；结果显示：联合用药组中位PFS时间显著优于单药治疗组(23.2个月：15.1个月)，但在OS上两者无明显差异；联合用药组反应率(responserate,RR)(39.7%:33.8%)和DCR稍高于单药治疗组:83.8%：73.8%)但差异均无统计学意义均P>0.05);联合用药组的3、4级不良反应率为45%,显著高于单药组（22%1至于MGMT缺失与疗效的相关性,该研究提示无论是MGMT免疫组化低表达或MGMT启动子甲基化阳性,都与更高的RR相关。该研究进一步证实了替莫嘤胺联合卡培他滨对于晚期胰腺NET的价值；同时，该研究结果有助于临床上筛选亟需药物缩瘤的患者，例如：肿瘤临界可切除的胰腺NET患者,通过检测肿瘤细胞MGMT缺失状态,可预测替莫嗖胺为基础化疗方案能否达到较好缩瘤效果。另外一项来自法国的多中心II期临床试验在2023年ESMO