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2024高危HPV阳性后续分流及管理要点宫颈癌作为妇科最常见的恶性肿瘤之一，一直以来严重威胁着广大女性的健康。同时，宫颈癌也是目前唯一病因明确且能通过疫苗接种、早期发现和治疗而消除的癌症。因此，定期筛查、及早诊断对于宫颈癌的防治十分关键。近日，美国阴道镜和子宫颈病理学会(ASCCP)重磅发布了第一个创新的持久指南"(EnduringGuideline)使用p16Ki67双染检测来管理HPV检测阳性个体的推荐(RecommendationsforUseofp16Ki67DualStainforManagementofIndividualsTestingPositiveforHumanPaPiIIOmaVirus)(以下简称"2024双染指南该指南是由ASCCP联合全美其他19个协会制定，旨在将新的技术和方法、以及新的数据纳入到现有的指南框架，这也是全球首个推荐p16Ki-67细胞学双染检测(CINtec®PLUS)用于优化宫颈癌初筛结果异常后的分流及管理的权威指南。ASCCP指南重磅更新推动双染检测加速应用p16Ki-67细胞学双染检测是一种免疫细胞化学检测方法，用于同时定性检测宫颈细胞学制片中的p16和Ki-67蛋白。在正常细胞中,p16与Ki-67不会同时出现；当两者同时表达是细胞周期失调的一个明确指标，可提示与持续性HPV感染相关的细胞致癌性转化。p16Ki-67免疫细胞学双染检测不依赖形态学，易于掌握。该检测与细胞学检测相比，能增加诊断宫颈高级别上皮内病变（CIN2÷）的灵敏性，降低漏诊率，减少延误诊断的同时减少阴道镜转诊的数量，对于宫颈癌初筛异常后的分流及管理有重要的临床参考价值。p16Ki-67免疫细胞学双染检测技术问世10多年来,在全球范围积累了大量的临床研究以及长期的随访数据，此次该技术被纳入2024双染指南也是基于其充分的循证医学证据。图：双染阳性细胞,p16阳性表现为胞质呈棕色染色;Ki-67阳性表现为胞核呈红色染色2024双染指南关键要点ASCCP此次发布的2024双染指南，明确了3个关键要点：该指南推荐仅限于FDA批准的p16Ki-67双染细胞学检测（目前罗氏CINtec®PLUS是唯一FDA批准的双染细胞学检测），其他未经FDA批准的双染检测试剂性能可能不相似，不能假设指南推荐具有普遍性；这些推荐仅限于无症状的女性，有症状女性（比如异常阴道出血或异常子宫出血）参考其他指南推荐；指南无法对所有双染相关的应用场景进行推荐。2024双染指南通过资源利用率模型,评价p16Ki-67双染检测的效能：基于凯撒人群（KPNC）的研究结果，2024双染指南建立了WOzOOO人的筛查和3年随访的模型,比较了p16Ki-67双染检测和细胞学在不同临床场景下的资源利用效能，包括：阴道镜转诊数量；门诊数量；检测数量；诊断发现QN3+的时间（年X2024双染指南对p16Ki-67双染检测法进行了如下五种情况的推荐：1双染检测法可用于高危HPV（不分型）阳性患者的分流，并根据风险进行管理（推荐等级为A-II）;资源利用率模型显示：双染检测比细胞学减少了12%的阴道镜数量，同时减少了40%的CIN3+延误诊断时间。2双染检测法可用于高危HPV部分分型（HPVl6型、18型以及其他12种亚型检测）初筛阳性人群的分流，并根据风险进行管理（推荐等级为A-II）;资源利用率模型显示：双染检测比细胞学减少了11%的阴道镜数量，同时减少了22%的CIN3+延误诊断时间。3双染检测法还可以用于HPV和细胞学联合筛查中，对高危HPV（不分型阳性或其他12种高危HPV亚型阳性耳细胞学结果为NILMxASC-US或LSIL人群进行分流，并根据风险进行管理（推荐等级为A-II）;资源利用率模型显示：双染比细胞学，虽然增加了5.7%的检测数量，但减少了11%的阴道镜数量，同时减少了64%的CIN3+延误诊断时间。4当筛查结果异常、阴道镜检查后或治疗后对患者进行随访时，也可以根据指南应用双染检测法（推荐等级为B-II5当双染检测法得到的结果为不满意，则推荐重新采样（推荐等级为C-IIIX持续创新罗氏诊断助力全球消除宫颈癌ATHENA研究是美国本土最大型前瞻性多中心宫颈癌筛查临床试验，旨在优化宫颈癌初筛的策略,共纳入了46,887名女性，研究显示HPV单独初筛优于细胞学单独初筛以及和联合筛查效能相似。基于这个里程碑研究,美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准罗氏的cobasHPV作为首个可用于HPV单独初筛的产品，紧随其后2015年ASCCP联合多个协会制定了过渡期指南，推荐HPV单独初筛用于宫颈癌筛查。目前全球越来越多的国家和地区都开始或计划采用HPV单独初筛的策略。IMPACT研究是罗氏在美国启动的另一个前瞻性多中心临床研究，旨在改善宫颈癌初筛后的分流策略，共纳入了35z263名女性。研究显示，p16Ki-67细胞学双染检测在HPV单独初筛阳性后的分流方面优于细胞学分流。2020年FDA批准罗氏诊断CINtec®PLUS作为首个p16Ki-67细胞学双染检测，用于CobaSHPV阳性后的分流。此次ASCCP发布的全球首个双染指南，正是基于CINtec®PLUS在美国多个临床研究数据、以及FDA的批准而制定的临床推荐，有助于进一步优化宫颈癌筛查分流管理，让更多患者从中获益，为加速消除宫颈癌全球战略提供支持。引用文献：ClarkeMAzWentzensenN,PerkinsRB,GarciaF,ArrindellD1ChelmowD1CheungLeDarraghTM,EgemenD,GuidoR,HuhNlLockeAxLoreyTSzNayarR1RisleyC7SaslowD1SmithRA,UngerER,MassadLS;EnduringConsensusCervicalCancerScreeningandManagementGuidelinesCommittee.RecommendationsforUseofp16Ki67DualStainforManagementofIndividualsTestingPositiveforHumanPapillomavirus.JLowGenitTractDis.2024Mar6.