病毒性肝炎临床相关主要研究进展2023.docx

病毒性肝炎临床相关主要研究进展20232023年，距世界卫生组织(WorldHealthOrganizationfWH0)w2030消除病毒性肝炎公共危害的目标越来越近了。为了实现这个目标，国内外关于病毒性肝炎方面的研究主要聚焦在疫苗预防作用和如何进行筛查发现感染者，同时更加关注早期诊断和早期治疗，以及抗病毒治疗新药的临床研发。1 .全人群乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染筛查实现早期诊断和及时治疗：HBV感染仍然是严重危害人类健康的公共健康问题。2019年全球HBV相关肝硬化死亡病例高达331000人,HCC患者更是高达192000例。主要的原因是感染者没有得到及时诊断和治疗1。Polaris2023年12月15日报告数据：全球乙型肝炎诊断率仅14%,治疗率仅8%,诊断率和治疗率均非常低2。2023年中华肝脏病杂志和JoUmalofClinicalandTranslationalHepatology发布了我国慢性乙型肝炎防治指南(2022版)，得到了国内外特别是WHO的好评。指南重点强调一般人群HBV感染筛查及应用灵敏的方法检测HBVDNA,并积极推荐扩大抗病毒治疗人群，使更多的慢性HBV感染者符合抗病毒治疗指征。相信经过这些措施的实施，才能实现消除CHB的目标3。同样，美国的Lok教授也在Lancet上发表综述强调应筛查HBsAg及HBVDNA,以明确诊断并指导治疗。除了新生儿全部接种乙型肝炎疫苗(乙肝疫苗)外，对成人接种乙肝疫苗可显著降低成人乙型肝炎发病率，符合成本效益。此外，她还强调尽管目前临床应用的聚乙二醇干扰素(polyethyleneglycolinterferon,PEG-IFN)和核苗(酸)类似物nucleos(t)ideanalogs,NAs抗病毒治疗慢性乙型肝炎,可延缓或阻止其进展为肝硬化和HCC,但不能在短期内彻底清除病毒和HBsAgo因此，对于肝炎活动或疾病进展的患者应该积极抗病毒治疗4-5。2 .慢性乙型肝炎治疗新药及治疗策略：在2023年的欧洲肝病学会(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASL)年会和美国肝病学会(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)年会上，报告了很多II或III期治疗慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)新药的临床研究结果，尽管在抑制病毒或降低HBsAg水平上显示不错的疗效，但均很难在短期内使CHB患者达到临床治愈6o目前乙型肝炎新药靶点包括病毒基因(CCCDNA和整合DNAXHBsAg和机体免疫细胞。其中，治疗性疫苗包括蛋白疫苗、核酸疫苗和T细胞表位多肽疫苗等。研究者通过生物技术增强其免疫源性，同时提高机体细胞免疫功能。研究显示可以有效地刺激HBV携带者或CHB患者免疫系统，打破免疫耐受(激活免疫应答)，达到抑制和清除病毒的目的。关于小干扰RNA(siRNA)类药物研究较多，如Xalnesiran(RG63461它是靶向HBV基因组S区GaINAc结合的双联siRNA,也是全球首个CHB和健康对照临床研究。结果显示,治疗后HBsAg下降明显且持久,还不受HBeAg状态的影响。因其安全性和有效性高，有可能成为CHB功能性治愈的骨干药物7-8。此外，VIR-2218(S很NA)靶向HBV全部主要转录基因，研究结果显示CHB患者接受治疗后HBsAg下降明显9。然而，单一靶点药物均不能在短期内实现临床治愈，更难以获得彻底治愈(彻底清除CccDNA和整合的DNA因此，治愈CHB合理的策略是不同靶点的药物联合治疗，例如NAs或PEG-IFNa联合siRNA及Toll样受体激动剂等免疫制剂10。总之，控制HBV感染仍然靠全面接种乙肝疫苗、扩大筛查和早期诊断与治疗。我们也期待治愈乙型肝炎新药尽早应用于临床，助力实现WHO2030消除HBV感染公共卫生危害的目标11。3 .消除丙型肝炎策略及其疫苗的研发与应用：直接抗病毒药物(direct-actingantivirals,DDAs)上市后,95%以上的接受治疗的患者可以在短期内获得治愈，丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染相关死亡人数明显下降，给消除丙型肝炎危害提供了很多机遇。但全球仍有80%的HCV感染者没有被诊断，单单靠抗病毒治疗还不能帮助在世界范围内彻底根除HCV感染，因此消除HCV感染还有很多挑战。筛查、转诊及治疗，特别关注高风险人群反复感染至关重要12o欧美国家也都提出了消除丙型肝炎计划，以彻底消除HCV感染13-14。当然要想彻底消除HCV感染，也亟需HCV疫苗来减少疾病负担和预防HCV感染。目前HCV相关疫苗包括mRNA疫苗、重组病毒载体疫苗、多肽疫苗、全病毒疫苗、DNA疫苗、理性设计(创新分子)疫苗、T细胞依赖的重组多肽疫苗等。最近研究提示可诱导中和抗体的HCV非结构蛋白的病毒载体T-细胞疫苗,可能会是未来的候选疫苗。当然诱导中和抗体的疫苗必须包括E1和E2蛋白的抗体15-16在研究疫苗的同时，也强调丙型肝炎疫苗临床研究设计规范及其相应考核终点，还要确定接种人群、监测项目及安全性评价17-18o尽管目前已经有很多丙型肝炎疫苗进行了临床研究，但尚无有效的保护性疫苗，主要原因是基因多态性、没有相关免疫组分的小动物模型、缺乏丙型肝炎疫苗接种后检测、没有体外病毒培养的组织细胞，以及没有完全阐明针对HCV感染的免疫应答机制等19o4 .甲型和戊型肝炎相关研究：甲型肝炎和戊型肝炎多为急性自限性肝炎,然而在脆弱人群，包括孕妇、免疫功能低下人群或有基础肝病人群可发生重症、慢性肝炎。甲型肝炎病毒(hepatitisAvirus,HAV)感染偶尔可以引起重症肝炎、持续性胆汁淤积或复发性肝炎，并可诱发自身免疫性肝炎。戊型肝炎病毒(hepatitisEvirus,HEV)感染少见的临床表现包括肝外疾病、急性肝衰竭和持续病毒血症的慢性HEV感染。尽管目前尚无特效抗HAV的药物，一些小分子药物，如JAK2抑制剂AZD1480、氯化锌和血红素加氧酶等，体外证实其可以抑制病毒复制20。对于HEV感染可以应用利巴韦林和PEG-INFa21。此外，特殊人群慢性HEV感染在增加，是否可以用抗HCV的小分子药物治疗HEV感染，特别是慢性戊型肝炎也是目前探索的问题。有研究发现Sofosbuvir联合利巴韦林，可以抑制慢性戊型肝炎患者病毒复制，但疗效还不理想22。我们还要关注HAV/HEV双重/同时感染的问题。由于HAV和HEV都是单股RNA病毒，又有相同的传播途径，应该关注两者同时感染预后问题。尽管患者的临床表现与单独感染相似，但同时感染的患者可以发生重症肝炎，病死率会明显高于单独感染患者23o5 .肝炎病毒多方位快速检测新技术：甲-戊型病毒性肝炎在基因水平上的精准诊断也是目前临床关注的热点，建立在成簇规律间隔的短回文重复序歹IJ(clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats,CRISPR)之上的基因编辑系统测序方法，可以多方位检测各型肝炎病毒的DNA和RNA,检测灵敏度和特异度均高。CRISPR-Cas有可能作为病毒性肝炎潜在的诊断方法24