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GPP、AGEP和其他重症药疹的识别与治疗2024目前，脓疱型银屑病（GPPX急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）以及多种脓疱性药物反应在临床特征上仍然存在不少相近之处。因此，临床能够及时诊断，并探索更加精准的诊疗策略尤为重要。近日，DermatolClin发表了一篇临床回顾性研究,对GPP.AGEP和其他重症药疹进行了梳理分析。医脉通整理如下。研究背景GPP作为罕见性的一类自身炎症性疾病，以红斑基础上的无菌性脓疱为主要临床表现。与普通斑块状银屑病相比，GPP在遗传和临床等方面具有独特的疾病特征。由于GPP可以导致多种严重并发症的发生，甚至威胁到患者的生命，因此，及时诊断和治疗对于GPP患者十分重要。现在，临床主要根据欧洲罕见和严重银屑病专家协作网（ERASPEN）提出的标准，对GPP患者进行诊断。AGEP属于一种罕见的急性严重药物反应。AGEP的疾病特征是摄入药物后，急骤产生皮肤红斑，继而出现大量的非毛囊性无菌性脓疱，在停药后可以自发消退。鉴于AGEP可以发生快速进展并累及全身，因而，早期确诊AGEP,并要求AGEP患者住院治疗具有重要意义。目前，由于GPP与AGEP在临床特征上存在一定的重叠之处，因此在脓疱持续超过3个月或脓疱复发之前，临床应该依据假定GPP/AGEP的诊断方式，为临床患者实施治疗。除此之外，对于包括药物超敏反应综合征(DRESSX多形性红斑(EEM1Steven-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)在内的其他脓疱反应，临床仍然需要严密的管理，能够进行更加精准的诊断，并及时识别和停用相关药物，为患者带来更加有效的治疗获益。病理生理学和诱发因素随着GPP探索的不断深入，学术界逐渐认为GPP的发病机制与免疫系统失调相关。首先，研究重点提到了白介素-36(IL-36)通路的异常。一方面，GPP患者易发生IL-36RN基因突变，造成免疫系统失调，从而发生IL-36自身异常活化的增多。另一方面，还可能由于IL-36受体(IL-36R)抑制剂缺陷(DITRA),无法有效抑制IL-36和IL-36R结合,引起脓疱形成,进而导致严重全身反应的发生。其次，随着基因分析的深入探索,除了IL-36RN基因突变之外，GPP的发病还与APIS3、MP0、CARDI4、SERPINA3A1sBTN3A3和TGFBR2等基因突变高度相关。除此之外，研究还系统分析了AGEP的诱发因素（见表Ib研究发现，不只是药物因素可以导致AGEP的发生，包括感染、疫苗接种、碘造影剂在内的诸多原因以及香菇等食物因素、蜘蛛叮咬等环境因素和遗传因素都可能造成AGEP的发生。据统计每年每百万人中约出现1-5例AGEP患者，女性更常见，且任何年龄都有可能发病。尽管发病急，但AGEP患者通常会在停止接触病原体并接受适当治疗后的2周内好转，少部分患者因多器官功能衰竭或严重感染死亡。表1.各种脓疱病的病因学、临床表现、发病机制、急慢性程度、组织病理临床表现和病理特征当前，精准诊断并鉴别区分GPP、AGEP和其他脓疱病仍然充满挑战。这些疾病特征虽然在病理生理学和病因学上各不相同，但往往具有一定的重叠性，因此临床还需要进一步研究和探索。GPP临床可以参考ERASPEN标准，以便于诊断GPP.Hallopeau连续性肢端皮炎和掌跖脓疱病。GPP的临床特征是皮肤上出现广泛、可见、非感染性的脓疱，通常发生在四肢以外的部位，且不局限于已有的银屑病皮损，可能与全身炎症症状同时出现，伴有或不伴有脓疱疮，可以表现为反复发作或持续3个月以上的长期皮肤糜烂。GPP可能导致包括流产、败血症在内的严重后果，甚至造成患者死亡。AGEPAGEP患者平均年龄为57.8岁至60岁，女性占比较多，大多数患者为白人和非西班牙裔。AGEP的临床特征为水肿皮肤出现大量的非毛囊性无菌性脓疱，通常集中在三叉神经间区域，伴有瘙痒，随后发生脱屑，部分患者还出现了肝脏和肾脏功能失调。其他脓包病角层下脓疱性皮病（SPD）,也称为Sneddon-Wilkinson病，是一种罕见的脓疱性皮肤病，表现为反复发作下丘疹样的浅表脓疱，通常对称分布于躯干、三叉神经间区和屈侧。脓疱通常常呈环形或匐行性分布，可聚集成较大的斑块。从组织学角度看，它的特点是角质层下的脓疱充满中性粒细胞，表皮不受累，从而与其他中性粒细胞皮肤病区分开来。EEM、SJS和TEN也会出现脓疱性病变，通常受药物诱发而急性发作，以靶样红斑皮损为特征，严重时会发展为大面积表皮剥脱,而且TEN和SJS的粘膜表面预计也会受累。急性发热性嗜中性皮病（Sweet综合征）的特点是突然出现压痛性、浸润性、暗红色丘疹和斑块，真皮浅层高度水肿和致密的中性粒细胞浸润。面部、颈部和上肢常受累，常伴有发热和白细胞增多等全身症状。皱褶微生物性脓疱病大多数与系统性红斑狼疮等疾病相关，通常表现为红斑上的脓疱，发生侵蚀，且主要累及皮褶、肛门生殖器区域、头皮、耳朵和脐部等部位。从组织学角度看，其特点是角质层下有一层海绵状脓疱,而真皮层有混合性炎症反应。感染性毛囊炎会从毛囊中产生脓疱，主要由细菌、真菌或病毒引起。常见的细菌性毛囊炎可由金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌引起，而真菌性毛囊炎可由皮肤癣菌或念珠菌等酵母菌引起。感染性毛囊炎的皮损通常以毛囊为基础，呈红斑，可有瘙痒或触痛。研究提到，在皮肤活检的基础上，将给药时间与症状发作时间结合分析,并了解相关药物的典型反应特征，有助于确定药物诱发反应。对于GPP患者，临床进行基因检测将有助于明确患者特定基因的突变情况。治疗目前，GPP的主要治疗方案包括阿维A酸、环抱素、甲氨蝶吟和英夫利昔单抗等药物。包括IL-23、IL-17、IL-36相关靶向药物在内的新型治疗策略也逐渐受到临床关注。针对AGEP和药物诱发的脓疱反应，明确诱发因素并停用相关药物将有助于防止患者复发。总结与展望由于GPP的罕见性，临床对与GPP的临床表现和治疗效果的了解仍然有限。因此，进一步增加研究样本数量并增强国际合作探索至关重要。为解决这一问题，ERASPEN于2012年成立，逐渐确定了目前的GPP诊断标准，在未来还将继续开展新的研究，不断改善诊疗策略，为更多患者带来可观的治疗获益。参考文献：GossingerEzDodiuk-GadR,MuhleisenB,etal.GeneralizedPustularPsoriasisjAcuteGeneralizedExanthematousPustulosis,andOtherPustularReactionsiAClinicalReview.DermatolClin.2024;42(2):317-328.