2024德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理专家共识（完整版）.docx

2024德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理专家共识（完整版）摘要德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的新一代抗体药物偶联物，具备旁观者效应。T-DXd不仅可以大幅改善HER-2阳性晚期乳腺癌患者的生存，还可以使HER-2低表达晚期乳腺癌患者从HER-2靶向治疗中获益。T-DXd已被国家药品监督管理局批准用于治疗HER-2阳性和HER-2低表达乳腺癌患者，未来T-DXd在临床实践中会很快被广泛应用。然而，T-DXd在临床试验中也显示出了与既往抗HER-2靶向药不同的安全性特征，如何更合理地管理T-DXd不良事件，充分发挥T-DXd疗效是当下临床亟需解决的问题。德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组基于现有的临床循证证据和指南共识，结合临床实践经验，经过多次研讨，最终达成德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）。共识内容包括T-DXd的临床使用方法、治疗前患者教育和T-DXd常见及需要关注的不良事件及管理等方面，其中T-DXd常见及需要关注的不良事件涵盖了输液相关不良事件、消化系统不良事件（恶心/呕吐、便秘、腹泻和食欲下降）、血液学不良事件（中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）、呼吸系统不良事件（间质性肺病/肺炎）、心血管不良事件（左心射血分数下降）、肝功能不良事件（转氨酶升高）以及其他常见不良事件（脱发、疲乏）等。共识重点介绍了各不良事件的预防、发生不良事件时的剂量调整和治疗以及对患者生活方式的建议，旨在提高临床医师对T-DXd的认识水平，为广大临床肿瘤医师提供T-DXd临床管理及不良事件处理的实践指导。【关键词】乳腺肿瘤；德曲妥珠单抗；药物治疗管理；共识德曲妥珠单抗(trastuzumabderuxtecan,T-DXd)是靶向人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)的新一代抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC),由重组人源化抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶I抑制剂组成。T-DXd可以与肿瘤细胞表面的HER-2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞内并释放有效载荷，有效载荷不仅可以诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还可以凭借其膜渗透性进入靶细胞邻近的肿瘤细胞并诱导邻近肿瘤细胞凋亡，即旁观者效应。独特的作用机制为T-DXd在临床应用中发挥很好的疗效奠定了基础。DESTINY-BreastOS研究是T-DXd在HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine,T-DMl)进行头对头比较的In期临床试验，该研究结果显示，T-DXd治疗组的中位无进展生存时间(ProgreSSiOn-freesurvival,PFS)较T-DMl治疗组有显著改善(分别为28.8和6.8个月，尸V0.0001),患者疾病进展或死亡风险降低67%(HR=O.33);客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)显著提高(分别为79%和35%,PVo.0001)；中位总生存时间（OVeraIlsurvival,OS）虽然还未达到，但同样显示出显著获益（HR=U.64,P=O.0037）oDESTlNY-BreaSt03研究共入组了309例亚洲患者，亚洲亚组T-DXd患者中位随访16.6个月时，中位PFS结果为不可评估（16.8个月不可评估）对比5.6个月（4.16.9个月）,HR=D.27,95%Ck0.200.38。除了大幅提高HER-2阳性患者的疗效外，强效的旁观者效应使T-DXd的疗效扩展到了HER-2低表达HER-2免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）1+或2+且原位杂交技术（insituhybridization,ISH）阴性患者人群中。DESTlNY-BreaSt04研究是T-DXd在既往接受过一或二线化疗的HER-2低表达转移性乳腺癌患者中与化疗进行对比的In期临床试验，该研究结果显示，T-DXd治疗组的中位PFS显著优于化疗组（分别为9.9和5.1个月,HQ0S0,PVo.001）;中位OS在T-DXd治疗组同样得到显著改善（分别为23.4和16.8个月，HR=O.64,P=O.001）。DESTINY-BreastO4研究中共入组了213例亚洲患者，亚组人群主要终点激素受体阳性队列中位PFS为10.9个月（8.414.7个月）对比5.3个月（4.26.8个月）,HR=OAl995%CI:0.280.58°DESTlNYBreastO4研究拓宽了抗HER-2靶向药的应用范围，突破了传统抗HER-2靶向药的局限性，而这种突破还体现在脑转移的患者中。DESTlNYBreastO3研究中伴有稳定脑转移患者的亚组分析显示，T-DXd治疗组的中位PFS相较于T-DMl治疗组同样得到大幅改善（分别为15.0和5.7个月，HR=O.38）o一项11期试验TUXEDo-I研究显示，T-DXd治疗活动性脑转移患者中的颅内ORR达到了73.3%;另一项11期试验DEBBRAH研究显示，T-DXd治疗经治的HER-2阳性或HER-2低表达活动性脑转移乳腺癌患者的颅内ORR可达46.2%oT-DXd在乳腺癌治疗领域的疗效数据见表1,正在进行的临床研究见表2。&1-.,，一-研究名称研尢航段入tn人Ir治疗线数Itffl疗效体安全性KttffiORR试险m(«)对JBmPN(月)nOS(月)与停药有关的TEAE(%)M量11关的TEAE<«)与中东治疗有关的TEAE(«)试检Ifl对孤祖试龄m时InstIHX11NY-BDlTlQMWff,三位及UkT-DXd-62-19.4-29.1-17.923.432.6DESTINY-HnWlO2w期三*三ttT-DXdTPC702917上6.9392263142433INFrmBrr40344mW*8ft二及T-PXdT-PMI7979,3534.?2K8NEk6.8SeNRNEbNRNEk2013.6k2523.胪42l*X11NY.mHER2抵表达的不可切除或转移件孔朦喷saZttT-DXdTTCS2316.39.95.14623.4N*16419.。15.1!7.7k20.82«.6W28.640R11JXKWN,U阴斯洛的M转移或逃属性脑转移H不需要立即进行附都治疗的HER-ZRinf1.M«9*二及以上T-PXd73314NRI*：BBKAH"BMKUR2:HER2RihsftHER2抵我达晚期几腺修俾无症状人般治疗的NHwsaT-DXd500队列3：HER-2阳性晚IH几Sl罐.接受局部治疗£,防科林发生进展的患者二线T-DXd44.4*注:TDX<h三l曲C珠皿擅：HEK.2:人废皮生长肉/受体2;ITC：医如选择的化疗:TDMI:恩美i珠外抗：。RK：客取擅新率2外*中位无送展生存时间：mOS：中位总生存时hTEAE:治疗潮间出现的不件；NE：不叫评估;NR：未达JVJl脓寝2!dJ½18HER-2阳性不M切除或料移H乳腕鹿成人患者/亚淘人数据:限内OHH：-为无数据表2TDXd在乳小机佻欣I(T退行的临木试，汇总矫允名“研允阶段人巾人口沿疗线数utwm-CiRfllDESTXY.BrriiM05IIMUERT阳性丫期孔IM摒抬助沿疗nxdT-DMlr>KSTNY-BrriuO6IllWUER？低表达的HR阳性晚期乳腕嘀晚IU淑油疗T-DXil化疗DESTNMrZAIMDWIHER2阳性晚期扎IlK端雄部分同期.”沏疗第范分:晚期拉治疗第一分gTDXd合用药第解分:TDd弟分1.第M分小为IItxriNVBrrtftMlM>mHER2低於达晚期冗Kt*第般分:ItlW旌沧疗第那分:晚期假治疗第猿分:TDXdH介用药第:一分:TDXdH台用死第源分1.第二瓶分：羊为DKSTIWMrxWmmHER2阳性晚期411»麻晚期线治疗T-DXd.>xanWa.牛抗或TnPIHXnNY-RrrMlIIllWlIKR2阳性丫期孔腺啾IMMMirT-DXdT-DXdirnTHPtf<MA(JF11TIIPDESTN1.Rz12UlUlVMIIER-2RiftWlfllR件或不作IJIH修Um；.我及以KitfffT-PXd-RK<>XI¼IUUff!IIER-2ft*ttft网忤晚期H沿仃TDd联令陨伐利尤尔报-注:T.DXd：性曲安珠手执JIEH2:人就皮生长冈/爻体2：IIH：激A支体:TDM:思夫曲发珠单抗11IP:曲我球中抗取介帕妥珠单抗IX介紫杉类化疗用;ddAC：彩菜比Ma介HiM能1.为无C(IK强效的抗肿瘤作用推动T-DXd在全球很多国家或地区获批上市。T-DXd被国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性成人乳腺癌患者及用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER-2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）成人乳腺癌患者。随着T-DXd的获批，未来T-DXd在临床实践中会很快被广泛应用。T-DXd的安全性及不良反应管理越来越受到重视，DESTINY-BreastOS研究亚洲人群中，T-DXd组药物相关的3级治疗期间出现的不良事件（treatmentemergentadverseevents,TEAE）发生率为46.9%,治疗相关的停药率为13.6%,治疗相关的药物减量率为23.8%,无治疗相关的死亡事件。DESTINY-BreastO4研究亚洲人群中，T-DXd组药物相关3级的TEAE发生率为59.2%,治疗相关的停药率为17.7%,治疗相关的药物中断率为40.8%,治疗相关的药物减量为28.6%oT-DXd在临床试验中也显示出了与既往抗HER-2靶向药不同的安全性特征（不良事件发生率详见表3）。如何更合理地管理不良事件，增加T-DXd耐受性及依从性，使药物疗效充分发挥是当下临床亟需解决的问题。T-DXd独特的作用机制提示既往其他药物的不良事件管理经验可能并不完全适用于T-DXd,目前国内也没有专门针对T-DXd制定的包括不良事件在内的临床管理指南或共识。随着T-DXd在HER-2阳性及HER-2低表达晚期乳腺癌的适应证获批，预期临床中会有越来越多的患者使用T-DXd。因此，制定一项专门针对T-DXd的临床管理共识，为广大临床医师规范化、合理应用T-DXd提供参考具有重要意义。表3不同研究中T-DXd治疗乳腺她的常见不R发生半（%）不良事件DESTlNY